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图1 单一分子量精准PEG及其衍生物可控合成
图2 两步连续响应大分子光学探针实现肿瘤高灵敏度成像
图3 具有肠道菌群调控功能的抗肿瘤纳米药物的抗肿瘤机制
响应性高分子材料能够对外界环境变化产生快速响应，在生物医学领域和光学存储、智能驱动和材料自修复等领域都具有重要的应用前景。针对传统响应性高分子材料的结构、种类和响应机制相对单一，响应的特异性和灵敏度有限等局限性，我国学者在国家自然科学基金重大项目（51690150）的资助下，从精准分子设计出发，发展新型的响应机制和信号放大策略，构建基于响应性高分子材料的高特异性和高灵敏度检测诊断和治疗功能体系，为肿瘤等重大疾病的早期检测和高效治疗提供了新思路。
本项目创新发展了多种单一分子量精准高分子可控合成方法，如发展了单一分子量精准聚乙二醇（PEG，聚合度可达192；图1）及其衍生物高效合成策略。精准PEG组成单一的特性可完美实现批次重复性，为发展新一代PEG化药物和制剂提供了重要原材料。成功构建了精准编码的两亲性聚合物并实现了其生物分布的无标记质谱定量，相关成果以“序列编码的数码胶束用于序列直读和体外无标记定量（Digital micelles of encoded polymeric amphiphiles for direct sequence reading and ex vivo label-free quantification）”为题发表于《自然·化学》（Nature Chemistry）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-022-01076-y。
肿瘤微环境特异性成像对于肿瘤的诊疗意义重大。然而，肿瘤标志物在肿瘤组织和正常组织中差异小，而传统光学探针的灵敏度有限，难以实现对肿瘤微环境的高特异性和高信噪比的光学成像。本项目创制了一种对肿瘤微环境弱酸和乏氧连续响应的大分子光学探针，显著提高了成像信噪比（~10倍）。在小鼠肿瘤肝脏转移模型中，该探针能够高灵敏地检测到1毫米微小肿瘤转移灶。相关成果以“用于肿瘤酸度和乏氧成像的可连续激活的超灵敏探针（Successively activatable ultrasensitive probe for imaging tumour acidity and hypoxia）”为题发表于《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志（图2）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-017-0057。
本项目创造性地有机融合无生命的材料和有生命的微生物体系，通过多功能集成协同获得具有生命活性的治疗功能体系。成功筛选了可以特异性抑制具核梭杆菌生长的温和噬菌体菌株并构建了噬菌体介导的纳米药物 (A-phage-D-IDNPs)。该纳米药物克服了肿瘤的治疗耐受和重塑了肿瘤免疫微环境，实现了肿瘤的高效治疗。相关成果以“噬菌体介导调控小鼠肠道微生物群增强结直肠癌化疗疗效（Phage-guided modulation of the gut microbiota of mouse models of colorectal cancer augments their responses to chemotherapy）”为题发表于《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志（图3）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-019-0423-2。