图 LS-170靶向ATAC复合物特异性亚基YEATS2抑制非小细胞肺癌示意
在国家自然科学基金项目（批准号：22425702、22577080）等资助下，香港大学李祥团队联合深圳湾实验室李歆、香港大学汪卫平以及清华大学李海涛等团队在疾病相关表观修饰阅读器的化学干预研究中取得进展。该研究报道了一类靶向ATAC复合物特异性亚基YEATS2的高效、选择性化学抑制剂，并成功应用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗研究。相关研究成果以 “Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex”为题，于2026年1月9日在 线发表于《自然・化学生物学》（Nature Chemical Biology）期刊（论文链接https://www.nature.com/articles/s41589-025-02132-7）。
组蛋白乙酰化（Kac）是调控基因功能的重要表观遗传修饰，由组蛋白乙酰转移酶（HAT）催化完成。HAT常在多亚基复合物中发挥作用，同一HAT在不同复合物中呈现出功能特异性。ATAC （Ada-two-A-containing）复合物异常激活与多种癌症密切相关，但因其HAT亚基与SAGA （Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase）复合物共享，传统抑制剂或基因敲除等手段难以区分二者功能。
在NSCLC等肿瘤中，ATAC特有的非HAT亚基YEATS2频繁扩增且高表达，并与不良预后显著相关。研究团队将YEATS2作为化学干预靶点，通过基于结构的抑制剂设计和多轮药物化学优化，获得具有高亲和力和细胞通透性的YEATS2抑制剂LS-170，可在细胞内特异性作用于ATAC复合物而不影响SAGA。研究表明，LS-170通过阻断YEATS2与染色结合，下调与DNA复制和细胞周期相关基因的表达，抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。在非小细胞肺癌小鼠模型中，尾静脉注射LS-170显著抑制肿瘤生长，且未引起明显毒性。