在国家自然科学基金项目（批准号：32525028、32270994）等项目的资助下，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登研究员团队与海外合作者在肿瘤抗原特异性T细胞耗竭研究领域取得进展。相关研究成果以“泛素连接酶KLHL6促进CD8⁺T细胞抵抗功能障碍（The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8⁺ T Cell Dysfunction）”为题，于2026年1月14日在线发表于《自然》（Nature）杂志，论文链接为：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09926-8。

　　T细胞耗竭是导致临床上过继性细胞治疗抵抗，以及免疫检查点抑制剂产生耐药性的重要诱因。肿瘤抗原触发的T细胞受体信号是启动T细胞抗肿瘤免疫应答的初始“钥匙”。然而，若该信号持续、反复地激活，则会将T细胞推向功能耗竭状态，失去抗肿瘤能力。这一持续性信号如何被转译为耗竭程序，其核心调控机制至今仍是肿瘤免疫领域亟待解决的科学问题。

　　研究团队设计了一种基于计算分析指导的“双重”CRISPR筛选策略，鉴定出泛素化酶KLHL6是同时调控T细胞耗竭程序与细胞内能量代谢的关键因子。研究表明，持续的T细胞受体刺激可导致KLHL6 持续性表达下调，驱动 T 细胞启动耗竭程序。随着KLHL6 水平的下降，其下游多个靶蛋白，尤其是T细胞分化的关键调控因子TOX以及线粒体稳态相关因子PGAM5发生异常积累（图）,促进T细胞耗竭程序启动，并破坏线粒体功能稳态，进而协同推动T细胞向功能衰竭分化，逐渐失去对肿瘤的有效杀伤能力。相反，提升KLHL6的表达，能有效抑制T细胞耗竭发生，并增强T细胞的抗肿瘤功能。通过追踪T细胞的分化路径，进一步研究确认KLHL6过表达能够有效阻止耗竭前体T（Tpex）细胞向终末耗竭状态分化，并通过维持Tpex细胞的自我更新和存活能力，实现T细胞的长效抗肿瘤免疫应答。

　　该研究阐明了持续抗原刺激条件下T细胞受体信号如何使T细胞由激活状态转向耗竭的重要机制，为开发更具疗效的抗肿瘤药物提供了新型干预靶点。

图 泛素化酶KLHL6调控的T细胞耗竭新机制