图 GALNT2抑制新型冠状病毒感染的模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：82495200、82495203、82025001、82402594、T2450074、82472247）等资助下，广州医科大学/广州国家实验室赵金存教授、汪少伯研究员、中山大学毛洋教授、肇静娴教授与美国爱荷华大学Stanley Perlman教授以及清华大学丁强教授团队合作，在固有免疫抗呼吸道病毒感染研究方面取得进展。相关研究成果以“干扰素刺激基因GALNT2限制呼吸道病毒感染（Interferon-stimulated gene GALNT2 restricts respiratory virus infections）”为题，于2025年12月12日在线发表于《自然•微生物》（Nature Microbiology）杂志，论文链接为：https://www.nature.com/articles/s41564-025-02200-7。
以冠状病毒与甲型流感病毒为代表的呼吸道病毒，持续对全球公共卫生安全构成严重威胁。从2009年的甲型流感病毒大流行到近年造成全球数百万人死亡的新型冠状病毒，病毒的持续演变给人类健康带来了严峻挑战。在机体抵御病毒的斗争中，以干扰素（IFNs）及其诱导产生的干扰素刺激基因（ISGs）为主导的先天免疫反应，构成了人体抗病毒的第一道防线。研究发现，I型IFN反应的缺失或延迟是导致呼吸道病毒感染演变为重症的关键诱因。因此，深入解析关键ISG蛋白抑制病毒复制的分子机制，不仅是阐明固有免疫抗病毒作用原理的核心科学问题，也为新型抗病毒干预策略的研发提供重要理论基础。
该合作研究团队整合新型冠状病毒感染患者支气管肺泡灌洗液和外周血单核细胞的单细胞RNA测序数据，发现干扰素刺激基因GALNT2在新型冠状病毒感染轻症患者气道上皮细胞和恢复期外周血单个核细胞（PBMC）中的表达水平显著高于重症患者，提示GALNT2表达水平与病毒清除和感染进程密切相关；通过分析已公开的全基因组关联分析（GWAS）数据，发现携带GALNT2基因单核苷酸多态性（SNP）与新型冠状病毒和甲型流感病毒感染的易感性、严重程度、住院风险等高度相关，提示GALNT2在病毒感染中可能发挥重要的抗病毒作用；利用体内、外功能实验证实，过表达GALNT2可以显著抑制新型冠状病毒（包括WT和Omicron变异株）、HCoV-OC43、HCoV-229E以及多种亚型甲型流感病毒（包括H1N1、H3N2、H9N2）的复制，敲除内源性GALNT2则导致病毒复制显著增强；分子机制研究发现，GALNT2通过直接O-糖基化修饰新型冠状病毒刺突蛋白的S810和S813位点，阻碍蛋白酶（TMPRSS2）对刺突蛋白S2的切割，进而抑制病毒与宿主细胞的膜融合过程，还通过O-糖基化修饰IAV血凝素（HA）蛋白的裂解位点，阻断其蛋白切割与融合功能；反向遗传学实验进一步表明，由于S810/813位点高度保守，病毒难以通过突变逃逸 GALNT2的抗病毒作用。
该研究鉴定了GALNT2是一个受干扰素诱导、具备广谱抗病毒活性的关键效应因子，并阐明了其通过病毒膜蛋白O-糖基化修饰从而阻断病毒入侵的分子机制，为开发呼吸道传染病的广谱抗病毒策略提供了候选靶点与理论支撑。