图 METTL14介导肿瘤–神经互作驱动胰腺癌疼痛–抑郁共病
在国家自然科学基金项目（批准号：82471238、824B2028）等资助下，中山大学谢敬敦教授团队在胰腺癌肿瘤–神经互作机制研究方面取得进展。研究成果以“METTL14整合肿瘤衍生SAM驱动胰腺癌臂旁核表观遗传重构（METTL14 Integrates Tumor-Derived SAM to Drive Parabrachial Epigenetic Rewiring in Pancreatic Cancer）”为题，于2025年11月4日在《神经元》（Neuron）杂志上在线发表。全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S089662732500755X。
疼痛是影响肿瘤患者生活质量的最常见且最显著症状之一。在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者中，约 90% 经历难以控制的持续性疼痛，且常伴发抑郁等精神共病，这种情况不仅降低治疗耐受性，还严重影响生存预后。然而，外周肿瘤如何通过影响中枢神经系统重塑从而驱动疼痛–抑郁共病的机制尚未明确。
研究团队通过构建小鼠PDAC模型，结合多组学分析、神经示踪、光遗传及化学遗传学技术，发现外侧臂旁核谷氨酸能神经元（LPBNGlu）中甲基转移酶样14（methyltransferase-like 14，METTL14）显著上调，而且是驱动PDAC相关疼痛–抑郁共病的关键调控因子。METTL14通过协同肿瘤衍生的S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM），促进肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）mRNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，从而诱导神经元过度兴奋，增强LPBNGlu–室旁丘脑（PVTGlu）和外侧下丘脑（LHGlu）的环路投射，最终导致共病的发生。进一步研究发现，PDAC患者和模型小鼠的循环SAM水平均显著升高，并与临床疼痛及抑郁症状严重程度密切相关。通过蛋氨酸限制饮食降低体内SAM水平，可有效减轻神经元过度兴奋，缓解共病症状，并同时抑制肿瘤生长，获得镇痛-抗癌协同的效果（图）。
该研究明确了肿瘤–神经互作在胰腺癌疼痛-抑郁共病形成中的关键作用，揭示了SAM–METTL14–ADM信号通路及LPBNGlu–PVTGlu / LHGlu神经环路介导脑功能重塑的新机制，为胰腺癌共病行为的代谢干预提供了潜在治疗靶点。