图 人胸腺和外周血T细胞发育与衰老单细胞多组学图谱
在国家自然科学基金项目（批准号：82025002、82394411、82394410、32230036、82170113）资助下，四川大学华西医院胡洪波研究员、张惠媛教授、胡佳教授与陆军军医大学吴玉章院士团队合作，在人类T细胞发育与免疫衰老研究领域取得进展。研究成果以“人类胸腺与外周血的单细胞分析揭示T细胞发育与衰老的动力学（Single-cell analysis of human thymus and peripheral blood unveils the dynamics of T cell development and aging）”为题，于2025年10月24日在线发表在《自然·衰老》（Nature Aging）上。论文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00990-3。
年龄相关的胸腺衰退会导致T细胞输出减少，T细胞受体多样性和功能下降，是老年人感染、肿瘤及自身免疫病风险升高的关键因素。然而，人类胸腺在衰老过程中的细胞与分子动态变化，尚缺乏系统性的深入解析。深入探索胸腺退化与免疫衰老的细胞、分子机制，对于理解衰老免疫系统的功能缺陷、开发针对性的干预策略至关重要。
研究团队综合利用单细胞转录组测序、单细胞T细胞受体测序和CITE-seq等技术，系统分析了来自不同年龄阶段人类胸腺和外周血共387762个细胞，构建了高分辨率的人胸腺衰老与外周T细胞老化图谱。研究发现，在衰老胸腺中，早期胸腺祖细胞的T细胞谱系分化潜能下降，向固有淋巴细胞发育的潜能增加；并且积累了具有炎性特征和记忆/效应表型的成熟T细胞。同时，胸腺上皮细胞比例减少、组织限制性抗原表达下降，提示了胸腺微环境衰退及阴性选择功能降低。研究团队进一步揭示了在衰老胸腺内成纤维细胞通过JAG1-NOTCH1信号部分补偿上皮细胞功能衰退的机制，并鉴定出CD38可作为人类CD4+和CD8+新近胸腺迁出细胞的特异性表面标志物。此外，团队基于初始T细胞的转录组特征，成功建立了名为“n-TIME”的免疫年龄预测模型（图）。该模型能准确评估个体免疫年龄，并在百岁老人、病毒感染及自身免疫病患者队列中验证了其预测效能，为量化免疫衰老、评估相关疾病风险提供了新方法。
该研究系统揭示了人类胸腺衰老和外周T细胞老化的动态规律与潜在机制，为未来开发靶向恢复胸腺和T细胞功能的抗衰老新策略奠定了重要基础。