图 基于DEFUSE高通量蛋白降解剂筛选发现致癌蛋白SKP2的高效分子胶降解剂
在国家自然科学基金项目（批准号：22025702、22494692、92253303、82473183、 81972600、82021003、82073874）等资助下，厦门大学邓贤明团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心姜海团队联合攻关，在难成药靶点分子胶降解剂研究方面取得新进展，成功构建了一种基于细胞“死亡-存活”表型转换的高通量蛋白降解剂筛选体系（DEFUSE），并利用该平台筛选获得新型分子胶降解剂SKPer1，为攻克“不可成药”靶点提供了全新技术路径与高质量候选分子。该工作以“一种诱导邻近的降解剂快速表型筛选方法发现致癌蛋白SKP2的高效降解剂（A rapid imaging-based screen for induced-proximity degraders identifies a potent degrader of oncoprotein SKP2）”，于2025年9月在线发表于《自然生物技术》（Nature Biotechnology）期刊。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02793-8。
超过80%的人类疾病相关蛋白质缺乏传统小分子药物所需的酶活性中心或明确结合口袋，被归类为“不可成药”（undruggable）靶点，其中包括MYC、KRAS、SKP2等在癌症发生发展中起关键驱动作用的蛋白，长期以来缺乏有效的靶向治疗策略，成为临床治疗的重要瓶颈。分子胶降解剂（molecular glue degraders）作为新兴的靶向治疗策略，通过诱导靶蛋白与E3泛素连接酶产生邻近相互作用，促使靶蛋白发生泛素化修饰并被蛋白酶体降解，被认为是攻克“不可成药”靶点最具前景的技术之一。然而，分子胶的发现长期依赖于偶然观察和经验筛选，缺乏系统性、可扩展的高通量筛选方法，严重制约了该领域的发展。现有技术难以在细胞水平实时、灵敏地捕捉化合物诱导的蛋白降解事件，导致筛选效率低下、研发成本高昂。
为突破这一技术瓶颈，研究团队创新性地开发了DEFUSE（Degron-based Functional Ubiquitin-mediated Screening Engine）高通量筛选平台。该平台可将目标蛋白的降解事件，直接转化为“细胞死亡”或“细胞存活”的明确表型，成功实现微观分子事件向宏观可视化读出的精准关联。利用DEFUSE系统，研究团队可在一周内完成上万种化合物对多个靶点的系统性筛选，大幅提升了蛋白降解剂的发现效率与可及性。基于该平台，邓贤明团队与姜海团队联合开展肿瘤驱动因子SKP2（S-phase kinase-associated protein 2）降解剂筛选与优化研究。团队从上万个自主设计、合成的小分子中，筛选并优化获得高效的SKP2降解剂（SKPer1），该降解剂以分子胶作用模式，促进SKP2与E3泛素连接酶STUB1的物理相互作用，进而诱导SKP2的泛素化修饰及蛋白酶体依赖性降解。
该研究丰富了分子胶技术工具箱，有望推动更多“不可成药”靶点的药物发现。