图 隼型小鼠模型构建及其在低氧下的生理表征
在国家自然科学基金项目（批准号：32125005、32361133559、T2450075）等资助下，中国科学院动物研究所詹祥江团队联合英国卡迪夫大学Frank Hailer团队在鸟类青藏高原低氧适应研究方面取得新进展。研究成果以“机体通过维持糖脂代谢稳态来响应高原低氧（Homeostasis of glucose and lipid metabolism during physiological responses to a simulated hypoxic high altitude environment）”为题，于2025年10月24日在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64110-w。
机体通过自我调节来维持内环境的稳定是生命的一般原则，被称为稳态。在面对外界环境压力时，机体稳态的维持需要能量供应，这些能量主要源于新陈代谢（底物主要为糖和脂）。低氧是青藏高原生物面临的主要环境胁迫，缺氧会打破机体糖脂代谢间的平衡关系，影响能量供应，进而导致机体生理稳态失衡，影响个体生存。已发现高原动物中主要存在两种代谢策略：糖偏向或脂偏向代谢。然而这两种代谢方式并不是独立进行的，二者存在协同作用。生活在青藏高原低氧极端环境下的动物是如何在这两种代谢之间保持平衡的，在很大程度上仍然未知。
在该研究中，基于在青藏高原猎隼中鉴定的EPAS1基因正选择位点（Pan et al., Mol. Ecol.），团队运用基因编辑技术首次建立了EPAS1隼型小鼠模型，利用呼吸交换率（RER）来探究隼型小鼠在低氧条件下的糖、脂代谢偏向性。结果发现经低氧处理后，隼型小鼠的RER值在0.75附近随机波动，而野生型小鼠的RER值在低氧处理后显著降低（脂代谢偏向）：说明隼型小鼠在低氧下具有维持糖脂代谢平衡的能力。进一步分析两种基因型小鼠在低氧下的主要代谢底物（葡萄糖和脂肪酸）含量，发现隼型小鼠的葡萄糖与大部分脂肪酸含量可在肝脏中逐渐恢复至其常氧水平，野生型则无法恢复（与常氧下相比，其肝脏葡萄糖含量显著降低，脂肪酸含量显著升高），说明隼型小鼠具有更好的糖脂代谢调节能力。值得一提的是，隼型小鼠在低氧下相较于野生型具有较高的糖代谢和较低的脂代谢水平，该模式与青藏高原野生猎隼种群中的代谢模式相一致。团队进一步通过功能验证实验发现该突变会导致EPAS1蛋白与ARNT蛋白的亲和力下降，与pVHL蛋白的作用增强，导致低氧下EPAS1的活性降低，从而钝化了隼型小鼠的低氧反应。这其中糖脂代谢的一些关键限速酶在隼型小鼠糖脂代谢稳态调节中起到了关键作用。团队还发现行为调节在隼型小鼠糖脂代谢稳态维持中具有重要作用。从进化角度看，隼型小鼠维持糖脂代谢稳态在机体应对低氧胁迫时具有重要意义：体重在低氧下可较快恢复，减少了体内氧化应激反应，并提高急性低氧下小鼠的存活率。
该研究关注动物高原低氧适应和响应中的糖脂代谢过程，阐明了低氧胁迫下动物糖脂代谢稳态维持的关键机制，也为代谢疾病的治疗提供了新的思路。