图 中药来源萜类药物和化学与生物协同赋能的萜类简洁高效全合成
在国家自然科学基金项目（批准号：82430119）等资助下，上海交通大学李健副教授团队与海军军医大学/中国医学科学院药用植物研究所张卫东教授团队合作，在化学与生物协同催化赋能中药萜类成分全合成研究方面取得进展。研究成果以“人工法尼醇环氧化酶赋能萜类化合物的简洁高效全合成（Artificial farnesol epoxidase enables a concise synthesis of meroterpenoids）”为题，于2025年8月15日发表于《科学》（Science）杂志上。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt2096。
萜类化合物是一类重要的中药活性成分，具有广泛的生物活性，是新药发现的巨大宝库（如青蒿素、紫杉醇等），但往往高活性成分的天然丰度较低，严重影响后续的研究与应用。如何利用替代手段高效制备低丰度活性成分是目前研究的主要挑战。
针对这一挑战，该团队基于生物与化学协同策略，利用自建酶库筛选获得起始催化剂EPO1，并通过对EPO1酶5轮饱和突变的定向进化，迭代获得具有高度精准性的“分子剪刀”——EPO6。EPO6可对法尼醇的中部双键实现93%的区域选择性与94%的对映选择性，显著优于既有化学催化（43%区域选择性、10%对映选择性）。该成果完成了法尼醇（萜类合成的关键生源前体）分子内最惰性双键的高选择性官能化，使研究团队得以进一步利用其余双键的较高反应性，高效、简洁地构筑多种合成中间体。在此基础上，研究团队验证了三甲基硅（TMS）促进的中—尾端多烯串联环化策略，有效解决了大位阻侧链带来的环化组装能垒问题；可将11种重要天然药物的合成步骤缩短50%~74%，为高效制备免疫抑制剂、抗肿瘤萜类活性成分提供了一条最简洁的发散式合成路线（图）。
该研究推动了化学生物协同的低丰度高活性成分合成范式转变，即由以往对天然或既有酶催化剂的依赖和简单改造，迈向合成化学家根据合成策略需求精准设计与优化理想生物催化剂的新阶段。