图 结构保守的人源A35抗体保护小鼠和恒河猴抵抗猴痘病毒感染
在国家自然科学基金项目（批准号：82025022、82322040、82222041、82241068、32422039）等资助下，南方科技大学第二附属医院/深圳市第三人民医院张政教授、鞠斌特聘研究员团队联合中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员、南方科技大学医学院鄢仁鸿副教授、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究员团队，在抗猴痘病毒人源单克隆抗体研究方面取得进展。相关研究成果以“结构保守的人源A35抗体保护小鼠和恒河猴抵抗猴痘病毒感染（Structurally conserved human anti-A35 antibodies protect mice and macaques from mpox virus infection）”为题，于2025年8月26日在《细胞》（Cell）杂志上在线发表。论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00919-5。
猴痘疫情已对全球公共卫生安全构成严重威胁，世界卫生组织曾两度宣布其为“国际关注的突发公共卫生事件”。猴痘病毒包膜粒子（EV）表面的A35蛋白对于病毒在宿主体内的细胞间传播至关重要，是开发抗病毒药物和疫苗的理想靶点。尽管已有研究表明靶向A35蛋白的抗体具备保护潜力，但其在更接近人类的非人灵长类动物模型中的保护效果数据尚不充分，其分子识别机制亦有待阐明。
该研究团队筛选并验证了两株人源单克隆抗体（mAb 975和mAb 981）能交叉识别猴痘病毒A35蛋白与痘苗病毒的同源蛋白A33；在CAST/EiJ小鼠猴痘病毒感染模型中，单独使用任一抗体均能有效降低血浆及多组织中的病毒载量，显著缓解脾脏的病理损伤；在恒河猴猴痘病毒感染模型中，这两株抗体同样具有明显的保护效果，不仅能降低恒河猴血浆、咽拭子、肛拭子及组织中的病毒水平，还显著抑制了皮损出痘等临床症状。该研究团队进一步利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，解析了mAb 975及mAb 981分别与A35蛋白复合物的高分辨率三维结构。结构分析揭示了一种跨物种保守的抗体结合模式：抗体重链CDR3区域的正电氨基酸能够精准插入抗原二聚体中部的沟槽状结构（groove-like structure），与该区域的负电氨基酸形成稳定的静电相互作用；同时，抗体多个CDR区域的疏水氨基酸与抗原的疏水平台协同作用，进一步增强了抗体-抗原复合物的稳定性（图）。
该研究筛选出两株能有效保护小鼠和恒河猴抵抗猴痘病毒感染的人源单克隆抗体，并阐明了抗体与猴痘病毒A35蛋白相互作用的结构基础，为开发猴痘病毒相关抗体药物提供了候选分子，也为研发新一代广谱性正痘病毒疫苗提供了结构生物学基础和新思路。