图 司美格鲁肽治疗骨关节炎的机制

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82394445、82030067、82172397）等资助下，中国科学院深圳先进技术研究院童丽萍研究员、John R. Speakman教授团队,深圳理工大学陈棣教授团队,与暨南大学第一附属医院张还添主任医师团队合作，在骨关节炎代谢治疗研究方面取得进展。研究成果以“司美格鲁肽通过独立于体重减轻的代谢恢复机制改善骨关节炎进展（Semaglutide ameliorates osteoarthritis progression through a weight loss-independent metabolic restoration mechanism）”为题，于2026年2月9日在线发表于《细胞-代谢》（Cell Metabolism）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.008。

　　骨关节炎作为一种常见的关节退行性疾病，其核心病理特征包括软骨进行性退化、继发性骨质增生及关节周围炎性改变，严重影响患者生活质量。研究显示，肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱在骨关节炎的发生发展中起重要作用，然而目前仍缺乏针对该机制的有效治疗药物。司美格鲁肽是近年来上市的一种用于II型糖尿病与肥胖治疗的药物。部分临床研究表明其还能改善骨关节炎相关症状。然而，司美格鲁肽对骨关节炎的治疗作用机制尚不清楚，尤其是该作用是否依赖于减重效应，仍有待进一步阐明。

　　研究团队采用高脂饲养结合内侧半月板切除手术构建骨关节炎小鼠模型，并通过严格限制饮食设置配对饲养组，以排除司美格鲁肽注射后体重变化对结果的干扰。经过12周的治疗，治疗组小鼠的骨关节炎表现显著减轻，组织学检测显示软骨基质蛋白表达恢复。而配对饲养组小鼠未观察到类似的软骨保护效应，表明司美格鲁肽对骨关节炎的改善作用独立于其减重效果之外。进一步通过蛋白质组学分析发现，药物治疗后小鼠软骨组织中代谢相关蛋白表达发生显著改变，其中“GLP-1R-AMPK-PFKFB3”信号轴被激活，促使软骨细胞在病理状态下的能量代谢模式从低效的糖酵解转向高效的氧化磷酸化，显著提升了腺苷三磷酸（Adenosine Triphosphate，ATP）生成效率，为软骨修复提供能量支持。研究团队通过构建Glp-1r和Prkaa1基因敲除小鼠模型降低体内GLP-1R或AMPK蛋白表达后，分别给予两种小鼠模型司美格鲁肽治疗。结果显示，其骨关节炎保护作用基本消失，证实该信号通路是司美格鲁肽发挥治疗效果的关键机制。在为期24周的小规模临床验证研究中，招募了20例50至70岁肥胖伴膝关节骨关节炎患者，将其分为司美格鲁肽治疗组和临床现行方案（透明质酸钠注射）对照组进行比较分析。结果显示，与对照组相比，司美格鲁肽治疗可显著改善患者膝关节功能评分，核磁共振扫描从影像学层面也证实司美格鲁肽对患者关节软骨具有保护作用（图）。

　　该研究揭示了司美格鲁肽可通过靶向软骨GLP-1R-AMPK-PFKFB3代谢途径治疗骨关节炎，且该作用独立于其减重效应之外。这一发现为骨关节炎的防治提供了新策略。