图 基于超分子靶向嵌合体（SupTAC）的高时空选择性靶向蛋白质降解
在国家自然科学基金项目（批准号：22525704、92478120、22507126）等资助下，中国科学院化学研究所汪铭团队于2026年1月16日在《细胞》（Cell）期刊在线发表题为“Multimodular supramolecular targeting chimeras enable spatiotemporally resolved protein degradation in vivo”的研究论文，论文链接为https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01420-5。该研究通过创建超分子靶向嵌合体（简称SupTAC），发展了时间和空间选择性活体靶向蛋白质降解方法，为蛋白质的稳态与功能调控提供了工具。
蛋白质表达异常或功能紊乱与疾病的发生发展密切相关。以靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）为代表的靶向蛋白质降解技术（TPD）为精准清除致病蛋白质提供了全新策略。然而，现有TPD技术降解蛋白质仍普遍面临时间和空间选择性不足的挑战，限制了其在复杂生理病理环境中的精准调控能力。
研究团队设计构建了基于金属-有机笼多级自组装的结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒，通过在其表面原位组装靶蛋白和E3泛素连接酶的招募配体，构建出超分子靶向嵌合体（SupTAC），调控靶蛋白的泛素化及降解。SupTAC具有多模块化及可编程特性，通过组装不同的靶蛋白招募配体，协同调控多种蛋白质的特异性降解和修饰；通过调控其表面物化特性，实现肺、肝等特定组织中靶蛋白质的时空选择性降解，成功降解了肺部长链酰基辅酶A合成酶（ACSL4），显著抑制了脂多糖（简称LPS）诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应；通过引入生物正交激活策略，对蛋白质招募配体进行了化学“锁定-激活”设计，借助外源小分子触发的SupTAC原位激活，实现了在特定的时间和活体组织内的蛋白质精准降解。该研究融合了超分子化学与蛋白质化学生物学的前沿理念，构建了可细胞及活体内对蛋白质进行定时、定位降解调控的研究平台。