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图 在胰岛素抵抗状态下WDR6上调表达并促进肝脏脂肪酸合成，抑制WDR6与PPP1CB结合的小分子化合物能够降低肝脏脂肪酸合成水平，缓解脂质沉积
在国家自然科学基金项目（批准号：91957209）等资助下，山东省立医院高聆、薄涛、赵家军教授团队在肝脏脂代谢研究方面取得新进展。研究成果以“上调表达的WDR6驱动胰岛素抵抗状态下肝脏脂肪酸的从头合成（Upregulation of WDR6 Drives Hepatic de novo Lipogenesis in Insulin Resistance in Mice）”为题，于2023年9月21日在线发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）杂志上，论文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-023-00896-7。
胰岛素在肝脏中的生理功能主要是抑制糖异生和促进脂质合成。在胰岛素抵抗（Insulin resistance, IR）状态下，胰岛素对肝脏糖异生的抑制能力下降，肝糖输出增加，但是肝脏脂质沉积水平没有因为胰岛素信号通路受损而降低，反而继续增加。这一异常现象的内在机制尚未完全阐明。课题组对IR状态下胰岛素调节肝脏脂代谢的分子机制开展研究，发现一个新的肝脏脂代谢调控分子——WD重复区域6（WD repeats domain 6, WDR6）。WDR6是WD重复蛋白家族的成员之一，参与肝脏脂代谢的调控，其在IR状态下表达水平上调。肝脏脂代谢主要包括以乙酰辅酶A为原料的脂肪酸的从头合成（de novo lipogenesis, DNL）、脂肪酸摄取、极低密度脂蛋白分泌以及脂肪酸β氧化等途径。研究人员在动物水平上发现，WDR6能够通过上调肝脏DNL关键分子脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase, FASN）编码基因的转录水平，从而增加肝脏脂肪酸合成；肝脏特异性敲除WDR6可显著缓解IR导致的肝脏脂质沉积。研究人员通过多组学联合分析，鉴定到一个WDR6的结合蛋白——蛋白磷酸酶PP1的β催化亚基（PPP1CB）及其新的磷酸化位点Thr316（图）。在IR状态下，WDR6与PPP1CB结合增加，降低PPP1CB-Thr316磷酸化水平，进而通过上游刺激因子1（USF1）的介导，促进FASN编码基因的转录和脂肪酸的合成，从而导致肝脏脂质沉积。
研究人员还进一步筛选和鉴定了能够抑制WDR6与PPP1CB结合的天然小分子，可以有效改善IR引起的肝脏脂质沉积并缓解疾病进展，为非酒精性脂肪肝提供了潜在的干预靶点和策略。