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图 细胞快速化学重编程FCR系统创建及其细胞图谱和分子机制
在国家自然科学基金项目（批准号：32270781、31970818）等资助下，浙江大学生命科学研究院祝赛勇教授团队在细胞化学重编程及细胞命运小分子调控机制方面取得新进展，研究成果连续发表两篇学术论文：（1）以“利用化学小分子直接激活内源转录因子以促进细胞化学重编程（Harnessing endogenous transcription factors directly by small molecules for chemically induced pluripotency inception）”为题，于2023年5月16日发表在《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）上，论文链接为：https://doi.org/10.1073/pnas.2215155120；（2）以“一种快速化学重编程系统通过类滞育状态促进细胞命运转换（A fast chemical reprogramming system promotes cell identity transition through a diapause-like state）”为题，于2023年8月7日发表在《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）上，论文链接为：https://www.nature.com/articles/s41556-023-01193-x。
细胞命运可塑性是一个重要的科学问题。细胞重编程利用过表达转录因子或使用化学小分子组合等策略实现细胞命运转换，在疾病模型、药物筛选和再生医学中具有广泛应用前景。相较于转录因子，小分子具有易于操控、不插入基因组、处理可逆等优点，使得仅使用小分子组合的化学重编程成为研究细胞命运可塑性的重要系统。目前，化学重编程过程存在耗时、耗力的问题，且具体分子机制极不清晰，有待深入解析。
该研究团队首先通过化学小分子文库筛选，发现RXRα激活剂CD3254能够显著促进细胞化学重编程，并揭示了CD3254–RXRα直接激活全部11个RNA外切体亚基的编码基因表达，进而促进细胞命运转换的新机制。研究团队进一步扩大筛选规模，测试了2万多个条件，发现了一系列能够促进化学重编程的小分子，并对这些小分子进行最优组合和浓度测试，创建了快速化学重编程（Fast chemical reprogramming, FCR）系统，将诱导时间从40天缩短至7天左右，大幅度加快了细胞命运重塑进程。在此基础上，利用多组学整合分析，系统描绘了FCR过程中的基因表达和表观遗传动态，发现FCR后期经历独特的类似滞育的状态，并揭示了组蛋白修饰H3K9me3抑制多能性相关的内源性逆转录病毒的转录，从而阻碍化学重编程的独特机制（图）。
综上所述，祝赛勇教授团队创建了一个高效的细胞快速化学重编程系统，并揭示了独特的细胞命运重塑机制。该研究有助于进一步探索和理解细胞身份建立与维持的基本原理，为化学重编程技术在再生医学或延缓衰老的临床应用提供了理论基础和技术支撑。