| |
 |
图 在两个世代的家猪嵌合家系中研究同个体不同日龄、不同肠道部位肠道菌群组成与丰度的遗传力，解析宿主遗传变异对肠道菌群组成的因果机制及其生物学机理
在国家自然科学基金重大项目（批准号：31790410）等项目资助下，江西农业大学猪遗传改良与养殖技术国家重点实验室黄路生院士团队首次在农业动物中发现宿主基因组影响肠道菌群的因果基因突变，研究成果以“猪的ABO血型基因通过调节N-乙酰半乳糖胺浓度影响肠道菌群（ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs）”为题，在线发表于《Nature》（自然）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04769-z。
不同个体的肠道菌群组成各不相同且与健康密切相关，宿主的遗传变异能否影响以及如何影响自身的肠道菌群组成是一个国际研究热点和难点。尤其在人类中，由于受到环境、饮食、健康状况和宿主遗传变异的多重影响，许多研究难以重复。
针对这一世界难题，黄路生院士团队以家猪为研究材料，利用12年时间构建了由全世界八个不同的商业品种以及中国地方猪种混合杂交而成的嵌合家系，利用这个全球唯一的嵌合家系第六和第七世代群体两个世代（F6和F7）1500个实验个体，证明了肠道菌群组成及丰度具有生长阶段和肠道部位的广泛特异性和多样性。研究通过对实验猪只的饲料、饲养、健康及环境条件的统一标准管理，证明了肠道菌群组成可以遗传，通过全基因组重测序和全基因组关联分析，检测到了1527个显著影响846个细菌分类的丰度或存在与否的宿主基因组变异位点。黄路生院士团队进一步开展了对F6和F7世代大样本家猪的系统遗传解析，鉴别到家猪ABO血型系统中一个350万年前包含第8外显子的2.3 kb缺失，直接导致了家猪肠道中丹毒丝菌科相关细菌的丰度差异。进一步分离受影响的丹毒丝菌科相关细菌，三代全长基因组及转录组测序深入研究发现，ABO血型通过影响肠道中N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）浓度从而影响丹毒丝菌科相关细菌的丰度。结合宏基因组测序、菌株体外培养实验以及无菌小鼠模型，研究发现受ABO血型影响的丹毒丝菌科菌株具有更完整的GalNAc转运和代谢通路，且代谢通路基因形成操纵子样基因簇，GalNAc会显著影响肠道中丹毒丝菌科相关细菌的丰度。
该研究表明，宿主遗传会影响肠道菌群的组成和丰度，ABO血型基因的一个350万年前的2.3 kb缺失导致家猪肠道中GalNAc浓度的降低，从而使其丹毒丝菌科相关细菌丰度的下降。这是国际上所有农业动物中（猪、牛、羊、鸡等）第一个被发现的宿主基因组影响肠道菌群的因果基因突变。这些研究成果，对于借助同样的手段，研发宿主遗传通过影响肠道菌群调节饲料转化效率和促进生长新技术，培育节粮型和快长型生猪新品种具有重要参考意义。