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    我国科研人员揭示L1转座子调控染色质拓扑结构域的边界形成

    日期 2024-04-19   来源:生命科学部   作者:田伟 刘文婷 谷瑞升  【 】   【打印】   【关闭


    图 L1聚集Pol II生成L1融合转录本、形成TAD边界,进而影响基因表达;核基质蛋白SAFB主动结合L1转录本,阻碍Pol II聚集来抑制这一过程

      在国家自然科学基金项目(批准号:32350011、32270593、32070631、32300448)等资助下,清华大学生命科学学院刘念团队揭示了长散在元件-1(Long interspersed element-1,LINE-1 or L1)转座子的插入和转录能够形成染色质拓扑结构域边界,而核基质蛋白SAFB特异地抑制这一过程来维护基因组结构和基因表达。相关成果以“SAFB抑制L1嵌合转录本的染色质拓扑结构域的边界形成(SAFB restricts contact domain boundaries associated with L1 chimeric transcription)”为题,于2024年4月10日在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志发表,论文链接为https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.03.021。

      转座子(transposon)是基因组中可以移动的DNA,存在于几乎所有生命体中,最早在植物中被发现,并获得了1983年的诺贝尔生理学奖。转座子曾被称为基因组中的‘暗物质’,转座子活性与发育和多种疾病密切相关,但其具体生物学功能仍不清晰。转座子在人基因组中约占50%,其中L1反转录转座子约占人基因组的17%,是目前人体内唯一活跃、并且能够自主转座的转座子。L1在基因表达调控、基因组变异、个体发育以及疾病发生过程中均发挥重要作用。但是,L1如何影响基因表达以及基因组高级结构至今仍未被完全理解。

      人的DNA全长约2米,被精密折叠和压缩在只有微米级直径大小的细胞核中,形成了复杂的染色质三维结构。人基因组三维结构直接影响着基因的复制及转录等活性。染色质拓扑结构域(Topologically Associating Domain, TAD)是染色质高级结构或三维基因组中最基本的结构单元,代表内部间相互接触频率较高的DNA区域。TAD会影响增强子与启动子的相互作用,进而影响基因的表达。染色质拓扑结构域(TAD)的边界形成主要依赖于CTCF结合位点,然而人细胞中存在约20%不依赖于CTCF的TAD边界,可能与转录活性有关,但相关的分子机制尚不清楚。

      该团队发现转录活跃的L1能够富集RNA聚合酶II(Pol II),表达L1嵌合转录本,并产生TAD边界。同时,核基质蛋白(Scaffold Attachment Factor B,SAFB)对L1这一功能具有抑制作用。SAFB通过识别L1 RNA转录本来结合转录活跃的L1 DNA,抑制Pol II在L1上的聚集,从而抑制了L1的表达和TAD边界的形成。SAFB的C端E/R-富集区域具有结合L1 RNA和形成相分离的功能,在抑制L1转录及其染色质结构方面发挥关键作用(图)。通过分析不同细胞中的染色质高级结构,研究发现L1上TAD边界的形成具有细胞特异性,与细胞中L1的转录活性密切相关,并且不同物种基因组中L1的插入数量和位点的差异也导致了相应位点TAD边界的物种特异性。

      已有研究报道SAFB蛋白抑制基因转录的功能。刘念研究员团队发现,被SAFB抑制转录的L1反转录转座子通常位于染色质拓扑结构域边界,从而揭示了L1转录行为调控染色质高级结构的功能。综上,该工作揭示了L1在基因组进化和基因表达调控方面的重要作用,也为研究RNA及RNA结合蛋白在染色质高级结构中的作用提供新思路。