图 脊髓Tau病理诱发阿尔茨海默病触觉障碍和认知损伤
在国家自然科学基金项目（批准号：82325017、82401423、82030032）等资助下，华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系朱铃强、刘丹、鲁友明教授团队在阿尔茨海默病非记忆前驱症状研究方面取得进展。研究成果以“脊髓Tau病理通过扰乱胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）神经元功能导致阿尔茨海默病的触觉障碍与认知损伤（Spinal cord Tau pathology induces tactile deficits and cognitive impairment in Alzheimer’s disease via dysregulation of CCK neurons）”为题，于2025年11月18日在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-02137-4。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种影响全球数千万人的神经退行性疾病，其患病率随着人口老龄化持续攀升。目前获批的治疗药物仅能在疾病早期延缓病程，尚无法实现治愈。因此，AD的早期诊断尤为关键。触觉作为维持社会互动和情绪表达的重要感官，AD患者在早期即出现纹理识别、角度判定能力下降等现象，提示触觉障碍可能是潜在的AD外周早期生物标志。然而，目前关于AD早期触觉缺陷的直接证据及其潜在分子机制尚不清楚。
研究团队通过人群队列并结合多种AD动物模型研究发现，AD患者在Von Frey测试中表现出触觉反应减弱和阈值升高，其程度与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分呈显著负相关；在转基因AD模型小鼠中亦观察到同样的触觉缺陷。Tau是一种微管相关蛋白，其异常磷酸化形成的神经原纤维缠结，是AD的重要病理标志。进一步的机制研究显示，AD模型小鼠脊髓背角Ⅱ–Ⅳ层神经元中存在显著的Tau异常累积。脊髓Tau病理与触觉障碍呈正相关，与神经元活性呈负相关。单细胞核RNA测序揭示脊髓中CCK能中间神经元是脊髓中Tau病理的易感神经元,在AD患者和动物模型中表现为高度磷酸化聚集体形成，且伴有其神经元活性显著降低。在脊髓CCK神经元中过表达人源P301S点突变Tau诱发触觉障碍，而靶向沉默Tau能够逆转这一效应。在脊髓CCK神经元中过表达P301S突变型Tau可异常激活转录因子c-Maf，进而抑制CCK神经元活性，引发触觉和认知障碍。相反，沉默Tau或c-Maf则能够恢复触觉功能并改善AD模型小鼠的认知表现（图）。
该研究揭示了脊髓CCK神经元的Tau病理是导致AD患者触觉障碍和认知功能受损的重要机制，构建了从皮肤–脊髓感觉输入视角阐释AD早期感觉障碍的新模型，明确了脊髓CCK神经元作为“易感节点”的作用。该发现将触觉障碍这一非记忆性前驱症状纳入AD早期病程框架，为理解非脑源性Tau病理的生物学意义提供了证据，并提示外周感觉功能检测有望成为一种无创、可量化的AD早期预测工具。