图 enTsOrg移植可显著恢复动物运动和神经功能
在国家自然科学基金项目（批准号：82225027、82330062、82271419、92468204）等资助下，同济大学生命科学与技术学院朱融融教授和同济大学附属同济医院程黎明教授在工程化类器官治疗脊髓损伤领域取得进展，研究成果以“用于脊髓损伤后移植的工程化胸段脊髓类器官（Engineered thoracic spinal cord organoids for transplantation after spinal cord injury）”为题，于2025年10月24日在线发表于《自然·生物医学工程》杂志（Nature Biomedical Engineering）。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-025-01549-8。
脊髓损伤是指由外伤或非外伤因素引起的脊髓结构与功能破坏，导致损伤平面以下出现感觉、运动及自主神经功能障碍（如排尿、排便、体温调节异常等）的临床综合征。脊髓损伤不仅严重危害患者身心健康，也显著加重了社会医疗负担。由于脊髓不同节段在细胞组成和空间结构方面具有高度特异性，损伤后的神经传导恢复与运动功能重建一直是临床治疗中的重大挑战。传统干细胞移植或脊髓类器官治疗难以实现与宿主损伤节段的精准匹配，影响移植物在复杂微环境中的整合与功能发挥。因此，构建能够高度模拟特定脊髓节段细胞组成与空间结构的类器官，对于推动脊髓损伤精准修复与功能重建具有重要意义。
该研究团队通过层状双氢氧化物（Layered Double Hydroxides, LDH）联合诱导性多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPSC）三维诱导分化培养技术构建了具备胸段脊髓特异性区域异质性和成熟神经回路结构的工程化胸段脊髓类器官（engineered thoracic spinal cord organoid, enTsOrg）。相比传统脊髓类器官，enTsOrg表现出高比例的胸段运动神经元（HOXC9+/ISL1+）、多种成熟神经递质分泌神经元及背腹（D-V）模式化特征。将enTsOrg移植入T9节段脊髓损伤模型动物后，多种行为学及免疫荧光实验结果显示，enTsOrg组小鼠表现出显著的运动功能恢复及神经环路的重构，并在enTsOrg移植物中发现了与重建步行相关神经回路高度相关的Vsx2+/vGlut2+关键中间神经元。同时，机制研究表明，LDH在类器官构建阶段通过激活PTCH1调控Sonic Hedgehog信号通路，并通过调节视黄酸信号，促进胸段运动神经元的精确分化和背腹结构D-V模式化（图）。
该研究实现了针对脊髓特定解剖节段的高精度类器官构建与功能修复，展示了匹配损伤节段的类器官在重建完整神经环路、恢复下肢运动与部分感觉功能方面的显著优势，为脊髓损伤的精准治疗提供了潜在的策略，也为未来开发按解剖区域定制的脊髓类器官用于疾病模型和临床移植奠定了基础。