图 高血压治疗新靶点—TRPV4-RhoA轴
在国家自然科学基金项目（批准号：82425104）等资助下，华东师范大学药学院李洪林教授、李诗良教授研究团队联合华东理工大学药学院王蕊教授研究团队在高血压治疗新靶点研究方面取得进展，相关研究成果以“靶向TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴抑制RhoA活性的新型抗高血压疗法（Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 Axis）”为题，于2025年6月16日在《循坏》（Circulation）杂志在线发表。论文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884。
高血压患病率持续攀升，易引发多种心血管并发症，已成全球重大公共卫生挑战。传统五大类一线降压药（ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和利尿剂）因靶点分布广泛、机体代偿机制复杂，常引发药物副作用和耐药问题，导致许多患者血压控制不佳，亟需开发更精准、安全的新策略。血压稳定的核心在于血管的“张弛有度”，这离不开血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell, VSMC）的精细调控。其中，瞬时受体电位香草酸4型通道（Transient receptor potential vanilloid 4, TRPV4）是一种广泛分布于动脉壁的非选择性阳离子通道，通过调控钙离子流动直接影响血管舒缩功能，在维持血压稳态中发挥关键作用。最新研究发现，Ras同源蛋白A（Ras homolog family member A, RhoA）可结合于TRPV4的ARD区域并抑制其活性。然而，TRPV4-RhoA复合物在血管功能及高血压发生发展中的具体调控机制尚不明确，深入解析高血压状态下TRPV4-RhoA的相互作用及其动态调控规律，对解锁新型降压靶点并开发新药具有重要意义。
研究团队发现候选药物AH001能够有效抑制TRPV4通道活性，并借助冷冻电镜成功捕获到TRPV4AH001-RhoA复合物的高分辨率结构，直观揭示了AH001诱导TRPV4与RhoA形成“共抑制”状态。进一步在高表达TRPV4和RhoA的细胞中发现，AH001通过作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴，一方面增强TRPV4与RhoA的结合，另一方面促进RhoGDI1（鸟苷酸解离抑制因子1 ）对RhoA的“管控”，从而有效抑制RhoA信号通路活性。在多种高血压动物模型中，AH001均展现出显著的即时和持续降压效果（图）。