在国家自然科学基金项目（项目号：T2325003）等资助下，北京大学基础医学院李婷婷教授与西湖大学理学院化学系张鑫教授合作，在凝聚体微环境驱动小分子药物靶向方面取得进展。相关成果以“基于凝聚体微极性提高小分子药物靶向效率（Navigating condensate micropolarity to enhance small-molecule drug targeting）”为题，于2025年9月9日在线发表在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）上，论文链接为：https://www.nature.com/articles/s41589-025-02017-9。
相分离驱动形成的凝聚体内部存在独特的物理化学微环境，很多重要的药物靶点，如ESR1和EGFR等，发生功能时都可能定位于凝聚体内部。以往的药物研发主要考虑小分子与靶点之间的亲和力大小，不考虑凝聚体微环境对于小分子靶向效率的影响。针对上述问题，研究团队通过生物信息学和荧光寿命成像等方法，发现靶向相分离蛋白的小分子药物和相分离蛋白相关的小分子代谢物具有更高的疏水性；在体外重建乳腺癌治疗靶点ESR1的凝聚体，发现疏水性更高的ESR1抑制剂在ESR1凝聚体内部更加富集。本研究打破了传统药物设计只关注蛋白质“口袋结构”和亲和力的单一思维，开辟了“凝聚体微环境驱动”的多维药物设计新视角，有望成为提高药物有效性与选择性的关键策略。
图 基于凝聚体微环境的微极性提高小分子药物的靶向效率示意图