图 基于固载化分子反应器RMMR合成高空间位阻多肽示意
在国家自然科学基金项目（批准号：22450003）等资助下，南京大学姚祝军、刘发团队近期在高空间位阻多肽的固相合成与自动化制备领域取得进展。该团队创新性提出并验证了首例可循环运作的类核糖体分子反应器（Ribosome-Mimicking Molecular Reactor，RMMR）概念，通过固载化构建新一代多肽固相合成技术（RMMR SPPS），实现了含N-甲基及α, α-双取代氨基酸的高空间位阻多肽的高效制备。这项技术兼容现有商品化自动化多肽合成仪器，为多肽序列中引入大位阻氨基酸提供了高效通用的解决方案。相关成果以“固载化酰基转移分子反应器实现空间位阻多肽的固相合成（Immobilized acyl-transfer molecular reactors enable the solid-phase synthesis of sterically hindered peptides）”为题，于2025年8月6日在线发表于《自然·化学》（Nature Chemistry）期刊。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-025-01896-8。
近年来，多肽与蛋白质药物领域发展迅速，但肽类药物的治疗潜力受限于代谢稳定性差、透膜性不足等问题。研究表明，在肽骨架中嵌入N-或α-烷基化氨基酸可有效改善其稳定性与膜通透性，显著提升“成药性”。目前，绝大多数多肽通过1963年Bruce Merrifield首创的固相合成法（SPPS）制备，且已实现工业化自动化合成。然而，传统SPPS因两相间传质效率低下，导致酰基转移动力学存在局限，六十年来虽经多次改进，仍难以突破高空间位阻多肽的固相合成瓶颈。针对这一难题，南京大学团队突破传统 SPPS思维局限，以核糖体这一天然多肽合成“分子机器”为灵感，提出模拟核糖体翻译过程的创新策略：通过设计类似“肽酰”与“氨酰tRNA”的功能单元，使其在近距离发生分子内“O→N”酰基转移形成肽键，从原理上克服传统SPPS的效率困境。基于此，团队成功研发出类核糖体分子反应器（RMMR），其循环运作的分子机器模式革新了传统SPPS的反应原理和运作模式；通过赋予反应“开/关”调控功能，实现了含有多个密集N-Me氨基酸或α, α-二取代氨基酸的高空间位阻多肽的高效固相合成和自动化制备。