图 心肌细胞增殖“双重开关”调控机制及双靶点基因治疗

　　在国家自然科学基金项目（批准号：U20A20344）等资助下，陆军军医大学新桥医院王伟教授团队在心肌再生调控机制及双靶点基因治疗方面取得进展。研究成果以“双靶点心肌再生：可控性NFYB/NR3C1联合干预促进心肌梗死后心肌细胞胞质分裂（Dual-target cardiac regeneration: controllable Nfyb/Nr3c1 cointervention spurs cardiomyocyte cytokinesis after myocardial infarction）”为题，于2026年8月25日在《循环》（Circulation）期刊在线发表。论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.079049。

　　心肌梗死仍是全球范围内导致死亡的主要原因之一。其核心病理特征为大量心肌细胞坏死，受损后主要依靠纤维化瘢痕修复，可逐步发展为心力衰竭。揭示心肌细胞增殖的机制并干预关键靶点，对心肌再生意义重大。然而，成年心肌细胞增殖的瓶颈在于胞质分裂受阻，而解析该过程面临诸多方法学挑战。

　　该研究突破了成年心肌细胞胞质分裂的研究方法学瓶颈，整合Aurkb-tdTomato胞质分裂报告小鼠、MADM（双标记嵌合分析）小鼠等跨物种模型，在单细胞水平上精准捕获了正在分裂及已完成分裂的心肌细胞，系统解析了心肌细胞增殖的调控网络。研究团队通过细胞和动物实验鉴定出NFYB与NR3C1这对关键转录因子。NFYB能够结合Cdc20、Pgk1、Plk1等基因的启动子区域，驱动这些细胞周期相关基因的表达；而NR3C1则直接上调Pdk4、Myh6、Ezh2等与细胞成熟和表观遗传抑制相关基因的表达。两者的协同调控构成了“双重开关”，是导致成年心肌细胞丧失增殖能力的关键机制。研究团队构建了一种药物门控的AAV双靶联合干预疗法：利用临床药物实现对NFYB表达的可控诱导，以避免细胞周期基因过度激活带来的癌变风险；同时采用紧凑型CRISPR基因编辑工具敲除NR3C1，以解除其对胞质分裂的阻碍。在心肌梗死小鼠模型中，该疗法有效改善心功能、减小瘢痕面积，显著促进心肌细胞再生；在人源心脏类器官模型中，使用该疗法同样观察到心肌细胞胞质分裂增强与增殖水平升高。

　　该研究揭示了NFYB/NR3C1作为心肌再生关键调控因子的作用，并在动物和人源心脏类器官模型上验证了药物门控双靶点基因干预的有效性，为心肌梗死后再生治疗提供了新的理论基础和潜在干预靶点。