图 NOCAGE的构建：NO响应谷氨酸的设计、遗传编码及NO触发的蛋白质前药激活

　　在国家自然科学基金项目（批准号：22325701、92156025、U22A20332）等资助下，北京大学药学院刘涛团队在一氧化氮（NO）响应蛋白质（NOCAGE）设计方面取得进展，实现了蛋白质前药在NO浓度升高的炎症组织中选择性活性激活。相关研究成果以“Engineering inflammation-responsive proteins through nitric oxide-caged amino acids”为题，于2026年8月31日在线发表在《自然—生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）期刊上。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01782-9。

　　蛋白质药物进入体内后通常持续保持活性，容易同时作用于病变组织和正常组织，限制其治疗窗口。虽然NO浓度在炎症组织中显著升高，但此前主要被用于炎症检测，难以直接控制已折叠蛋白质的功能。

　　研究团队设计了NO响应非天然氨基酸NorE，利用邻苯二胺（OPA）基团暂时遮蔽谷氨酸侧链羧基，并通过定向进化获得可高效识别NorE的氨酰-tRNA合成酶/tRNA体系，将NorE精准引入蛋白质的关键谷氨酸位点。在遮蔽状态下，蛋白质活性受到抑制；遇到NO后，OPA基团被切除并恢复天然谷氨酸，使蛋白质重新获得功能。

　　该策略适用于抗体、酶、细胞因子、蛋白毒素和病毒衣壳等多类蛋白。在小鼠模型中，NOCAGE实现了炎症组织中的蛋白质选择性激活、炎症肝脏特异的腺相关病毒基因转导，并可与工程益生菌联用检测肠道炎症。该研究建立了利用病理微环境化学信号直接调控蛋白质功能的方法。