图 基于“结合-释放”策略开发的偶联药物

　　在国家自然科学基金项目（批准号：22225603、22441051、82502412、22306004）等资助下，北京大学/昌平国家实验室刘志博教授团队在靶向药物递送方面取得进展。相关研究成果以“一种用于靶向抗癌药物递送的结合-释放策略（A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery）”为题，于2026年8月26日在线发表于《自然》（Nature）期刊上。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10971-0。

　　偶联药物（例如抗体偶联药物、小分子偶联药物等）是肿瘤靶向治疗的重要方向，全球年销售额超1000亿元，其疗效高度依赖膜蛋白介导的内吞作用及溶酶体转运。但人体超过90%的膜蛋白难以介导高效内吞，限制了该类药物的靶点选择范围和治疗效果。如何突破内吞依赖的限制，是领域内长期面临的挑战。

　　针对该挑战，上述研究团队受硫(VI)-氟交换反应的启发，通过开发一类用于药物可控释放的新型化学反应，即磷(V)-酚交换（PhoPEx）反应，发展了偶联药物“结合-释放”的新策略。该磷(V)-酚结构在血液循环中能够保持稳定，但当偶联药物与靶蛋白结合时，可被靶蛋白上的亲核残基激活，进而高效释放出药物分子。与传统偶联药物的“内吞-释放”机制不同，该策略实现了药物与靶蛋白的“结合-释放”，突破了低内吞膜蛋白靶向药物递送效率低的固有瓶颈。在荷瘤小鼠模型中，“结合-释放”型药物在肿瘤内释放的药物暴露量是同类型“内吞-释放”型药物的5.9倍，而肿瘤-肝脏药物暴露量比值为后者的55.1倍，在动物模型中展现了良好的肿瘤抑制效果。随后，研究团队发现在1.9万余种已知蛋白质-药物分子复合结构中，超过90%都具备适用“结合-释放”药物递送策略的结构基础，并将该策略成功拓展至程序性细胞死亡-配体1（PD-L1）靶点。

　　上述研究团队通过提出“结合-释放”靶向递送新策略，绕过了传统靶向递送主流的内吞途径限制，解决了递送效率低下问题，实现了偶联类抗癌药物的高效、精准释放。