图 基于三角关联策略发掘全新化学反应，赋能创新药物先导分子发现

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82373708、22171275）等资助下，中国科学院上海药物研究所杨伟波研究员团队联合浙江大学药学院侯廷军教授团队等，在基于“三角关联策略（TAS）”发掘全新化学反应，赋能创新药物先导分子发现方面取得进展。研究成果以“基于三角关联策略发掘全新化学反应（A triangle association strategy for de novo reaction discovery）”为题，于2026年8月18日在线发表于《Chem》杂志。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451929426002706。

　　新药发现链条中，确立高效靶点与拥有多样化药物分子库二者缺一不可。然而，当前创新药研发正面临一个源头困境：用来筛选药物活性的分子库，其新颖性和多样性严重不足。传统上，发现能合成新分子的化学反应高度依赖化学家的经验和大量反复试错，成本高、周期长，很难精准产出药物研发最需要的全新骨架分子。而现有AI化学工具大多聚焦已知反应的产率优化与逆合成路线设计，难以突破已有的化学模式、创造全新的反应类型，这直接制约了新型药物分子的源头供给。

　　针对上述研究瓶颈，团队提出三角关联策略（TAS），建立面向药物分子创制的全新化学反应理性预测‑实验验证完整工作流。该方法借鉴三角关联逻辑，以共同桥连底物c作为媒介，推断底物a与底物b之间潜在的成键转化可能性；进一步构建反应条件关联度（DRCC）量化指标，利用集合交并集统计刻画底物之间化学反应空间的相似程度。统计结果证实，桥连分子介导能够有效收敛底物的反应参数空间，大幅缩减催化剂、配体、溶剂、碱等实验条件的筛选范围；同时构建反应性判别神经网络（RDN），对TAS输出的候选反应对开展类药分子视角下的反应倾向性预判，过滤低价值候选底物组合，进一步压缩实验探索成本。基准测试表明TAS的阳性预测率显著优于随机抽样和传统直接相似度筛选，验证了该方法的可靠性。依托TAS‑DRCC分层筛选工作流，研究团队成功发掘了6个全新的化学反应，并利用它们高效构建了一批具有中环、大环结构的类药分子骨架库（图）。这些大环分子的结构特征，与2026年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的部分大环治疗分子高度契合，为靶向血凝素HA、沉默调节蛋白3(SIRT3)、蛋白‑蛋白相互作用等传统小分子难以干预的难成药靶点，提供了全新的骨架来源与合成手段。

　　该项研究实现合成化学、人工智能与创新药物研究的深度交叉融合，显著降低了原创反应发掘的试错成本，拓展了药物分子的可创作空间。它不仅是建设多样性分子库的强大引擎，更为快速构建中环类、大环类先导化合物提供了新路径，展现了数据驱动范式在破解新药源头创新瓶颈中的关键价值，对提升我国源头创新药物的先导分子发现能力具有重要价值。