图 病毒蛋白酶响应型VIDA mRNA通用抗病毒治疗策略

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32500551、82350801、32130005）等资助下，中国人民解放军军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员、黄怡娇副研究员联合苏州系统医学研究所吴爱平教授团队，在通用抗病毒mRNA疗法研究领域取得进展。研究成果以“病毒蛋白酶启动的裂解性死亡作为通用抗病毒mRNA疗法（Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy）”为题，于2026年7月20日在线发表于《细胞》（Cell）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.031。

　　新发突发病毒感染持续威胁人类健康与国家生物安全，开发安全、高效、可快速适配的抗病毒策略具有重要意义。现有抗病毒药物多针对特定病毒靶点，适用范围有限，且在临床应用中易受病毒变异和耐药突变影响；同时，单纯抑制病毒复制往往难以有效激活宿主系统性抗病毒免疫应答。因此，如何建立不依赖病毒类型、可快速设计并兼具清除感染细胞与激活免疫效应的新型抗病毒平台，是该领域亟需解决的重要问题。

　　受焦亡效应分子Gasdermin（GSDM）模块化结构和mRNA疫苗临床成功经验的启发，研究团队创新性提出“病毒蛋白酶启动裂解性细胞死亡”（Viral protease-Initiated lytic cell Death，VID）抗病毒治疗概念，建立了首个基于病毒蛋白酶响应的mRNA抗病毒治疗平台。团队将Gasdermin-D（GSDMD）天然caspase切割序列替换为病毒蛋白酶特异性识别基序，构建了VID激活剂（VID activators，VIDAs），使其在病毒感染细胞内被早期表达的病毒蛋白酶精准切割并激活，选择性诱导感染细胞发生裂解性死亡。以甲型肝炎病毒（HAV）为模型，脂质纳米颗粒（LNP）包裹递送的VIDA mRNA在体内显著抑制病毒复制与释放，并通过“杀伤与警报”协同机制释放病毒及细胞抗原，激发旁观者免疫应答，减轻病毒相关肝损伤。该平台的适用性在寨卡病毒（ZIKV）和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）相关模型中得到验证；结合生成式人工智能框架，团队为SARS-CoV-2主蛋白酶从头设计全新切割基序，获得了抗病毒效力更优的优化型VIDA分子（图）。

　　该研究将病毒蛋白酶这一传统抗病毒药物靶点转化为触发宿主效应分子杀伤感染细胞的激活开关，治疗理念从直接抑制病毒拓展到精准清除感染细胞并同步激活免疫应答。VIDA mRNA平台具有模块化、可编程和快速迭代等特点，可拓展至多种编码特异性蛋白酶的病毒感染；mRNA-LNP递送体系与AI生成式设计的结合，也为应对病毒变异和新发病毒威胁提供了快速响应路径。该成果为广谱抗病毒药物和新型mRNA治疗技术研发提供了新的理论依据与平台工具。