图 SAPC-seq 设计与实验流程图

　　在国家自然科学基金“免疫力数字解码”重大研究计划项目（批准号：92374116）等资助下，北京大学前沿交叉学科研究院曾泽贤研究员联合清华大学基础医学院潘登团队及华大生命科学研究院冯驭团队，在空间功能基因组学新技术开发与应用方面取得进展。研究成果以“CRISPR筛选测序解析空间基因组功能（Uncovering Spatially Resolved Functional Genomics with CRISPR Screen Sequencing）”为题，于近期在《细胞》（Cell）杂志上发表。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.049。数据链接：https://spac.pku-genomics.org。

　　空间转录组学技术能够在组织原位解析基因表达的空间分布，为理解复杂组织中的细胞组成与微环境互作提供了重要工具。然而，如何进一步将这些空间表达模式与基因功能及其调控机制直接建立联系，一直是制约空间组学领域发展的关键挑战。与此同时，肿瘤免疫、发育生物学等领域迫切需要能够同时解析“基因扰动”“细胞状态”和“空间位置”之间关系的新技术，以产生更多可用于解码复杂生物系统，尤其是免疫微环境的数据资源。针对这一问题，研究团队开发了空间CRISPR筛选测序技术SPAC-seq（Spatial CRISPR sequencing）（图）。该技术首次实现了在同一张组织切片上，对高通量基因扰动筛选与高分辨率空间全转录组的同步测量与整合分析。通过将CRISPR screen与空间转录组深度结合，SPAC-seq不仅能够观察基因扰动后“发生了什么变化”，还能够进一步解析这些变化“发生在什么位置”、如何影响周围细胞以及如何重塑局部微环境。研究团队认为，这一技术未来有望产生大规模、高维度的空间功能基因组数据，为肿瘤免疫微环境、细胞互作网络以及免疫逃逸机制的系统解析提供重要的数据基础。

　　基于该方法，研究团队在肿瘤免疫微环境中识别出多个关键功能基因与通路。结果表明，细胞间粘附分子-1（ICAM1）是调控MHC-TCR（主要组织相容性复合体-T细胞受体）相互作用的关键辅助分子，其功能缺失显著影响了T细胞的激活与抗肿瘤免疫应答。同时，研究揭示了分泌性磷蛋白1（SPP1）与其受体CD44构成的信号轴，是介导肿瘤相关巨噬细胞与T细胞间相互作用、进而抑制免疫功能的重要通路。这些发现为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，有望为开发新的肿瘤免疫治疗策略提供重要线索。