图 LEAPER 3.0 双凸起设计实现高效且精准的 A-to-I RNA 编辑

　　想象一下，如果我们能在不永久改变人体“生命图纸”（DNA）的情况下，精准地擦除并修改上面出现的“错别字”，很多遗传疾病的治疗将变得极其安全可控。在国家自然科学基金项目（批准号：82341207、31930016）等资助下，北京大学生命科学学院及生物医学前沿创新中心魏文胜教授团队在RNA精准编辑技术领域取得进展。

　　不同于传统DNA编辑会永久改写基因组遗传信息，RNA编辑只在转录本层面进行可逆、精准的修饰，不损伤基因组，因此在疾病治疗中拥有更高的安全性与临床可控性。魏文胜教授团队在2019年和2022年先后研发出LEAPER 1.0、LEAPER 2.0两代内源RNA编辑技术，依靠人工设计的RNA招募细胞自身的内源性腺苷脱氨酶（ADAR）编辑酶，无需导入外源蛋白，极大降低了免疫风险与递送难度，构建出更安全的RNA编辑体系。不过，前代技术仍存在难以突破的瓶颈：ADAR酶天然存在严格的序列偏好，导致大量致病突变位点难以有效编辑；编辑过程中还容易出现邻近位点的旁位脱靶，精准度不足；更关键的是，由于ADAR与双链底物RNA结合规律尚不清晰，编辑工具的设计只能依靠经验试错，严重限制了该技术的优化与临床转化。

　　为破解这一系列行业共性难题，研究团队依托AlphaFold 3高精度结构预测技术，结合生化实验与高通量功能筛选，系统性拆解了ADAR蛋白与双链RNA相互作用的深层结构机制。通过在编辑RNA双链中精准引入人工设计的凸起（bulge）结构，能够主动重塑ADAR与靶标RNA的空间结合模式，提升编辑反应的催化活性。这种独特的结构化设计具备双重优势：不仅能打破ADAR的天然序列限制，激活以往难以修复的致病“编辑盲区”，还能精准约束酶的作用范围，高效抑制旁位脱靶，最终实现单碱基级的精准编辑。团队还首次证实，ADAR1与ADAR2两种亚型对凸起结构存在明显的偏好差异，通过双侧差异化凸起组合设计，可以适配不同细胞的内源酶表达背景，稳定实现高效、精准的编辑效果。基于这一全新的结构调控原理，团队成功开发出新一代LEAPER 3.0 RNA编辑技术，并在杜氏肌营养不良症（DMD）、Usher综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）等多种罕见病模型中验证了卓越性能，编辑效果全面优于前代技术。相关成果以“RNA结构指导内源性ADAR实现精准高效的编辑（RNA structure programs endogenous ADAR for precise and efficient editing）”为题，于2026年6月10日在线发表于《细胞》（Cell）杂志。论文链接https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.047。

　　如果用通俗的比喻梳理三代技术的迭代逻辑：LEAPER 1.0像是一段灵活的线性绳索，能够精准结合靶标RNA、招募内源ADAR完成编辑；LEAPER 2.0将绳索首尾闭环，形成环形RNA，有效抵抗体内核酸酶降解，大幅延长编辑作用时长；而LEAPER 3.0则是在稳定的环形骨架上，加装了可精准调控的“绳结”——也就是凸起结构，通过精细调控RNA三维构象，精准锁定编辑区间、屏蔽脱靶位点，突破了“难编辑、易脱靶”的核心痛点。

　　该研究创新性地从蛋白-核酸互作机制层面阐明了ADAR-RNA的互作规律，突破了RNA编辑工具“经验试错式研发”的局面，搭建起一套完整、可指导实践的理性设计体系。相较于主流依赖外源蛋白改造的基因编辑技术，LEAPER 3.0走出了一条不同的创新路径：仅通过RNA结构优化升级编辑性能，最大化保留内源编辑技术低免疫、高安全的核心优势，树立了“以RNA设计驱动精准编辑”的技术新范式。同时，也充分印证了人工智能结构预测技术对生命科学创新的赋能价值，为生物技术的理性化设计提供了崭新思路。未来，LEAPER 3.0将进一步拓展至罕见遗传病、神经系统疾病、代谢性疾病等广泛治疗场景，为安全、精准的RNA靶向治疗临床转化与产业化发展筑牢核心技术基础。