图 神经内分泌肿瘤“血脑屏障样血管门控”

　　长久以来，科学界一直困惑，为什么小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）等神经内分泌肿瘤这类“冷”肿瘤，会如此排斥免疫细胞的入侵。在国家自然科学基金项目（批准号：82330087、U25C2036）等资助下，科学家们揭开了谜底：原来，肿瘤竟然进化出了一套类似大脑“血脑屏障”的防御工事，即“血脑屏障样血管门控（Blood-brain barrier–like Vascular Gate，BVG）”结构。它就像一道“防盗门”，将免疫细胞挡在门外。这一发现不仅刷新了我们对肿瘤血管结构的传统认知，更为破解免疫治疗耐药难题提供了全新思路。

　　既往研究认为多数实体瘤血管呈“渗漏且破碎”的高通透性状态。然而，四川大学华西医院/生物治疗全国重点实验室陈崇、刘玉、纳飞飞、张衍教授团队，与成都中医药大学王漫丽研究员合作发现，在包括SCLC在内的部分神经内分泌肿瘤中，血管特征恰恰相反，呈现出类似血脑屏障的“过度封闭”状态，表现为内皮细胞紧密连接增加、基底膜增厚和周细胞致密覆盖。该血管结构限制了免疫细胞向肿瘤组织内的浸润，进而成为制约免疫治疗疗效的重要阻碍。研究团队将此结构命名为“血脑屏障样血管门控（BVG）”，靶向这一结构有望成为改善此类肿瘤治疗效果的新突破。相关成果以“血脑屏障样血管门控限制神经内分泌癌免疫治疗疗效（A blood-brain barrier–like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers）”为题，于2026年5月7日在线发表于《细胞》（Cell）杂志。论文链接：DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.017。

　　机制研究发现，神经内分泌肿瘤细胞通过高度表达关键转录因子ASCL1（Achaete-scute family bHLH transcription factor 1，ASCL1），驱动分泌蛋白胰岛素样生长因子结合蛋白5（Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 5，IGFBP5）的合成。该蛋白能够结合胰岛素样生长因子1（Insulin-like Growth Factor 1，IGF1）并携带其到达血管内皮细胞，激活胰岛素样生长因子1受体（Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor，IGF1R）信号轴，从而诱导内皮细胞重塑，促进BVG的形成。这一发现从分子层面阐明了肿瘤细胞调控血管结构以实现免疫保护的机制。

　　基于此，研究团队提出靶向IGF1R信号的治疗新策略。通过小分子药物靶向抑制IGF1R，破坏BVG这一物理屏障，使“过度封闭”的血管恢复功能状态。多种动物模型实验表明，该策略显著增强效应T细胞的肿瘤浸润，并与常规免疫治疗产生协同效应，使肿瘤由“冷”转“热”，进而抑制肿瘤进展。

　　该研究突破了传统肿瘤血管特征的认知，发现了一种全新的肿瘤血管屏障结构BVG，并深刻阐明了肿瘤利用BVG实现免疫治疗抵抗的新路径，提出了靶向BVG以增敏免疫治疗的新策略，为小细胞肺癌等神经内分泌肿瘤的临床治疗提供了重要的理论基础。

　　该研究得到了国家自然科学基金重点项目、联合基金项目等的资助。研究成果的取得，体现了基础研究与临床需求相结合的协同攻关模式，是长期学术积累与原创探索的共同产物。