图 基于玫瑰痤疮代谢组学开发治疗新靶点

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82225039、82422063、82404179等）资助下，中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利教授团队联合山东大学孙金鹏教授、郭璐璐教授团队在玫瑰痤疮治疗领域取得突破。研究成果以“代谢物调控的血管收缩‘开关’：OXGR1激活机制推动玫瑰痤疮红斑靶向激动剂的治疗策略（Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema）”为题，于2026年3月5日在《细胞》（Cell）杂志在线发表。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.036。

　　玫瑰痤疮是一种好发于面部的慢性炎症性皮肤病，全球患病率约5.5%。血管异常扩张引发的持续性面部红斑是其最突出且顽固的临床特征。目前针对该红斑的治疗手段有限、疗效欠佳且副作用大，是亟待解决的核心临床痛点，亟需探索安全、高效的新型治疗策略。

　　研究团队基于临床代谢组学分析，发现玫瑰痤疮患者血清中关键代谢物α-酮戊二酸（α-KG）显著升高，且与红斑严重程度呈正相关。机制研究表明，α-KG通过特异性结合并激活血管平滑肌细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPCR）OXGR1，进而激活Gq信号通路，增强肌球蛋白轻链激酶（MLCK）依赖的肌球蛋白轻链9（MYL9）磷酸化。该信号级联反应可促进血管平滑肌收缩，有效抑制病理性血管扩张，从而缓解小鼠的玫瑰痤疮样红斑表型。为进一步阐明OXGR1的活化机制，研究团队探究了OXGR1识别α-KG/衣康酸（ITA）以及受体激活的分子机制与独特双酸识别口袋及配体识别模式。基于该结构基础，研究团队应用人工智能辅助的方法设计并合成了一种兼具高活性与高选择性的新型OXGR1特异性激动剂 A-1。体内实验证实，低剂量A-1即可显著改善小鼠红斑表型，疗效与临床一线药物溴莫尼定相当，且具备更高的安全性（图）。

　　该研究实现了“临床代谢组学—疾病发生机制—受体信号转导机制—人工智能辅助药物设计”的完整研究路径，揭示了靶向代谢通路干预玫瑰痤疮血管功能障碍的分子机制，并基于新靶点OXGR1开发了新型激动剂，为解决玫瑰痤疮持续性红斑这一临床难题提供了全新的精准治疗策略。