图 甲型流感病毒借助 M1 蛋白变异突破宿主STING–NF-κB–GADD34 抗病毒屏障

　　在国家自然科学基金项目（批准号：92169203、31970151）等资助下，浙江大学于晓方教授团队联合吉林大学魏伟教授团队，在禽流感病毒跨物种传播机制研究领域取得进展。研究成果以 “STING-NF-κB 信号通路构建流感病毒溢出屏障（STING-NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier）”为题，于 2026 年 2 月 26 日在线发表于《科学》（Science）杂志。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads4405。

　　禽源甲型流感病毒（IAV）的跨物种传播是当前全球公共卫生领域面临的重大安全隐患与防治难题。尽管科学界已发现受体兼容性、聚合酶适应性等传播屏障，但人体天然免疫拮抗禽流感病毒跨物种传播的机制仍然不完全清楚。解析流感病毒跨种间传播的核心分子屏障，阐明禽流感病毒突破物种间传播屏障的机制，一直是该领域国际公认的重要科学问题。

　　研究团队发现在 IAV 感染期间，宿主细胞的 STING 蛋白会被激活，而 STING 缺陷会导致体内外 IAV 滴度显著升高；药理学与遗传学实验证实，STING 能够通过激活 NF-κB 通路来限制 IAV 复制；继而通过筛选 STING 点突变文库，明确了 STING 中第 90 位甘氨酸（Gly90）对于激活 NF-κB 和限制 IAV 复制至关重要。随后，该团队通过比较过表达野生型 STING 与 STING G90A 突变体所诱导的转录变化，鉴定出关键的抗病毒 NF-κB 刺激基因（NSG）——GADD34 蛋白，该蛋白主要在人类呼吸系统中表达，且能够独立于其经典的磷酸酶功能，直接抑制 IAV 聚合酶活性；进一步对 IAV 编码蛋白的系统筛选显示，人源 IAV 编码的基质蛋白 M1 能够使人类细胞中的 STING–NF-κB–GADD34 抗病毒通路失效，而禽源 IAV 的 M1 蛋白在对抗人类 STING 方面则存在显著缺陷；通过序列比对，人源IAV M1 蛋白第 115 位的氨基酸由缬氨酸突变为异亮氨酸（Val-to-Ile），这一关键的适应性突变使得流感病毒能够特异性地对抗人类的 STING 蛋白，从而有效突破物种屏障，显著增强了流感病毒在人源细胞中的复制适应性（图）。

　　该研究揭示了 STING-NF-κB-GADD34 通路调控禽源流感病毒跨物种传播的防御机制，为未来流感大流行的风险预警、广谱抗病毒药物的研发提供了理论依据与潜在靶点。