图 MLT2A1通过合成异源嵌合RNA增强人类ZGA

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32470783、82394424、32488101）等资助下，浙江大学梁洪青研究员、张丹教授团队联合同济大学高绍荣教授、浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐研究员团队，在内源性逆转录病毒调控人类胚胎发育研究领域取得进展。相关研究成果以“内源性逆转录病毒形成嵌合转录本调控人类早期胚胎发育（Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development）”为题，于2026年1月22日在线发表于《科学》（Science）杂志上。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257。

　　人类胚胎常在受精后至着床前的关键发育节点停滞，导致不孕和妊娠丢失。合子基因组激活（ZGA）作为受精后胚胎启动自身基因组转录的核心事件，是胚胎实现自主发育的决定性转折，其异常是导致早期发育阻滞的主要原因之一。然而，ZGA失败导致妊娠丢失的机制仍不明确。内源性逆转录病毒（Endogenous Retroviruses, ERV）是一类特殊的逆转座序列，在基因组中拥有大量序列相似的拷贝。特定ERV亚家族在ZGA阶段特异性激活，转录产生高丰度的RNA，但其在胚胎发育中的功能未得到明确阐释。

　　针对发育生物学和生殖医学的这些难题，研究团队发现，停滞在8-细胞合子基因组激活时期的人类胚胎中，ERV亚家族MLT2A1表达显著下调。在胚胎中敲低MLT2A1，8-细胞期的发育比例从47%骤降至16%，且ZGA关键基因表达大幅下降。团队进一步利用纳米孔长读长测序技术，发现MLT2A1亚家族的不同拷贝可以与其下游序列形成嵌合转录本，其中超过70%的嵌合转录本融合了其他亚家族的逆转座子（如LINE1、Alu）序列，从而极大地扩展了MLT2A1 RNA的序列复杂性。进一步的生化实验表明，MLT2A1 RNA一方面利用其多样的融合序列广泛结合ZGA 基因及其调控序列，另一方面通过其保守序列特异性结合核蛋白HNRNPU招募RNA聚合酶II，从而帮助结合位点附近的ZGA基因激活。同时，研究还发现MLT2A1的不同拷贝可以相互协同激活，形成一个自我放大的协同网络，共同参与全局性ZGA基因的调控（图）。

　　该研究系统地阐明了内源逆转录病毒转录本通过“序列融合-靶向扩展-协同放大”机制调控人类早期胚胎发育，深化了对人类生命起始阶段发育调控机制的理解，也为改善辅助生殖技术提供了新思路。