图 利用变革性酰胺键生物合成方法实现多种药物分子的高效、精准、绿色生物制造
在国家自然科学基金项目（批准号：22550007、22193073、22337002）等资助下，北京大学雷晓光团队在酰胺类化合物生物合成与生物催化领域取得进展，相关成果以“一种用于合成酰胺键的工程化醛脱氢酶（Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation）”为题，于2026年1月29日发表于《科学》（Science）。论文链接https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3365。
酰胺键作为生命蛋白质的核心骨架与绝大多数药物分子的关键结构单元，其高效、绿色合成是化学与生物交叉领域长期面临的重大科学挑战。传统化学合成路径以羧酸为起始原料，依赖当量缩合试剂，存在步骤繁琐、原子经济性低、有机废物排放量大等固有缺陷；即便近年来备受关注的酶催化生物合成方法，仍未摆脱对羧酸或其活化衍生物的依赖，面临底物谱窄、催化效率有限等瓶颈，难以满足工业生产对绿色化、低成本的核心需求。因此，颠覆“羧酸依赖”的传统合成逻辑，开发基于更廉价、易获取原料（如醇、醛）的全新酰胺键构建范式，成为推动药物合成工业转型升级的关键突破口。
针对这一核心难题，研究团队原创性提出“氧化酰胺化”新策略，通过对天然醛脱氢酶进行精准理性设计与活性口袋重塑，成功将其改造为自然界不存在的新型生物催化剂“氧化酰胺合成酶（OxiAm）”。该酶的核心突破在于：通过重构酶活性中心的分子识别与反应路径，使胺分子优先进攻催化过程中的关键硫酯中间体，将天然脱氢酶的水解反应路径彻底重定向为全新的酰胺化反应路径。这一设计无需任何传统缩合试剂或金属催化剂，在水相体系中即可直接催化醛与胺类原料高效缩合生成酰胺，原子经济性接近100%，完美契合绿色合成的核心诉求。
为进一步拓展该策略的应用场景与工业价值，团队将OxiAm与醇脱氢酶构建成“一锅法”级联反应体系，首次实现了从更低氧化态、更廉价易得的醇类原料直接合成酰胺键，大幅降低了原料成本与工艺复杂度。在应用验证中，研究人员成功基于该策略对包括抗癌明星药伊马替尼在内的多种重要药物分子进行合成路线重设计，显著缩短了合成步骤，提升了制备效率，充分展现了其变革药物工业生产模式的巨大潜力。
该研究不仅开创了一类全新的生物催化反应类型，更打破了传统酰胺键合成的固有局限，为酰胺类化合的绿色合成提供了高效、环保的核心技术支撑。其原创性的“氧化酰胺化”策略与工程化酶设计思路，不仅丰富了生物催化的工具库，更为生物制造领域的创新发展提供了全新思路，对推动医药、精细化工等行业向绿色可持续方向转型具有重要的科学意义与工业价值。