图 神经元来源DKK2介导缺血性脑卒中后神经血管单元功能失衡的作用模式
在国家自然科学基金项目（批准号：82273923、32170985、81771293）等资助下，中国科学院深圳先进技术研究院马寅仲副研究员, 吉林大学第一医院畅君雷 教授, 南方医科大学南方医院黄凯滨副主任医师, 南方医科大学附属东莞医院石铸主任医师等开展合作，在缺血性脑卒中预后机制研究领域取得进展。研究成果以“Dickkopf相关蛋白2抑制神经血管Wnt信号导致卒中预后不良加重（Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome）”为题，于2025年12月26日在线发表于《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959。
缺血性脑卒中是我国居民致死致残的主要疾病之一。尽管血管再通治疗显著改善了部分患者的预后，但卒中后继发性脑损伤仍然普遍存在，其中神经元与血管之间的相互作用是影响继发性脑组织损伤和功能恢复的重要因素。然而，神经元如何通过分子信号调控神经血管单元功能，其具体机制仍有待阐明。
DKK2（Dickkopf相关蛋白2）是经典Wnt/β-catenin信号通路的分泌型抑制因子。研究团队以小鼠短暂性大脑中动脉阻塞（tMCAO）为疾病模型，结合Dkk2基因敲除小鼠，运用Dkk2基因过表达与敲低策略，配合DKK2中和抗体干预，系统分析了缺血再灌注条件下DKK2的主要细胞来源、时空表达特征及其对血脑屏障完整性和神经血管单元稳态的影响，并在此基础上对相关信号通路进行了机制层面的解析。研究发现，在缺血应激条件下，DKK2在神经元中受视黄醇X受体α（RXRα）调控而上调, 通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，导致血脑屏障结构与功能受损，神经血管单元稳态失衡，从而促进继发性脑组织损伤并加重神经功能缺损。调控神经元来源的DKK2可显著影响卒中后神经血管损伤程度和功能结局。进一步结合临床取栓患者样本分析发现外周血中DKK2水平与脑梗死体积、出血风险及不良神经功能预后显著相关，提示该分子在动物模型中的作用机制可延伸至人类脑血管病理过程，为理解卒中后神经元–血管相互作用提供证据（图）。
该研究揭示了神经元来源DKK2介导缺血性脑卒中后神经血管单元功能失衡的作用机制，为开发缺血性卒中潜在预后生物标志物和治疗靶点提供新思路。