图 瘤内疫苗嵌合体介导抗原呈递与抗肿瘤免疫响应
在国家自然科学基金项目（批准号：21937001、22477083）等资助下，北京大学陈鹏团队、联合席建忠团队以及深圳湾实验室团队，在肿瘤免疫治疗领域取得进展。研究团队提出了一种基于膜蛋白靶向降解的肿瘤免疫原性“原位激活”策略，通过瘤内疫苗嵌合体iVAC （Intratumoural vaccination chimera），促进癌细胞表面免疫检查点PD-L1蛋白的内吞和降解，同时使肿瘤细胞呈递出来源于病毒等的抗原肽段，从而激活机体固有的抗肿瘤免疫响应。该工作以“利用免疫检查点降解耦联的抗原呈递构建新型肿瘤疫苗（Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation）”为题，于2026年1月8日在线发表于《自然》（Nature）期刊。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09903-1。
由于抗原呈递通路被抑制、肿瘤细胞基因突变数量有限等多重原因，肿瘤表面的新抗原数量通常有限，这使得效应T细胞无法识别肿瘤，进而导致现有的免疫检查点阻断疗法响应率有限。如何恢复肿瘤的免疫原性并激活患者体内的特异性T细胞是当前免疫治疗面临的难题。研究团队设计并制备了一种由共价纳米抗体、蛋白降解模块、高质量抗原肽段构成的嵌合体-iVAC。该嵌合体分子利用具有邻近反应活性的氟代硫酰氟酪氨酸，可特异性地与PD-L1蛋白发生共价交联并诱导靶蛋白进入溶酶体降解，从而解除肿瘤的免疫抑制状态。与此同时，肿瘤的抗原呈递通路被激活，iVAC 分子负载的高质量抗原肽段进一步被加工、组装，最终以MHC-I-肽段复合物 （MHC-Peptide Complex）的形式被呈递至肿瘤表面，激活肿瘤原位的记忆T细胞，进而引发显著的肿瘤杀伤效果。实验表明，这一“降解耦联的抗原呈递”过程，不仅能在小鼠模型中高效清除肿瘤并建立免疫记忆，还能在临床患者来源的“肿瘤样细胞簇模型”中激活并重定向人体内广泛存在的病毒特异性“旁观者”T细胞来杀伤肿瘤，实现了对肿瘤微环境的炎性重塑。