小鼠肝细胞癌模型研究新进展

　　肝癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。中国是肝癌的高发区，发病和死亡人数约占全世界的一半。在原发性肝癌中肝细胞癌占70–85% 。肝细胞癌发生是由于环境因素如乙肝病毒感染与多种基因突变累积长期相互作用的结果的。近些年来通过转基因和基因剔除技术建立的小鼠肝癌模型比较精确地模拟肿瘤发生各阶段中病理和分子变化，为了解肿瘤的发生、发展过程，验证可疑的致癌、促癌因素，探讨抗癌药物的作用机制并对其进行筛选提供了重要的手段和途径。例如，本课题组在以前的研究中发现小鼠肝细胞中过表达乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）起始小鼠肝细胞癌，在体内证明了HBx和肝细胞癌发生之间直接的因果关系（Hepatology, 2004）。但现有的遗传修饰小鼠肝癌模型不同程度存在肿瘤潜伏期较长和外显率较低等问题。

　　军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室在杨晓研究员带领下，该实验室的滕艳副研究员利用组织特异性条件基因敲入技术研制新的肝细胞小鼠模型。该研究项目得到国家自然科学面上基金“利用肝细胞特异性K-ras激活突变基因敲入小鼠研究Ras信号通路在肝细胞癌发生发展中的功能和机制”（项目批准号：81272702）的资助。我们发现小鼠肝细胞特异性表达激活突变的Kras基因导致46%的Kras小鼠在出生10个月后发生肝细胞癌。与HBx转基因小鼠交配得到的Kras激活突变和HBx双转基因小鼠表现为生存缩短、肝细胞癌发生潜伏期提前、外显率提高、癌巢数量和大小增加以及分化程度降低。进一步研究表明Kras激活突变和HBx协同促进肝细胞的增殖。在分子水平上，Kras激活突变导致的肝细胞癌中Akt、MAPK、p53 和TGF-β 信号通路异常，而在Kras激活突变和HBx双转基因小鼠肝细胞癌中这些信号通路的异常进一步加深。我们首次发现Kras激活突变和HBx协同促进小鼠肝细胞癌的发生发展，为理解人类肝细胞癌发生机制提供全新的认识，并为临床肝细胞癌的诊断和治疗奠定了理论基础和提供了新的实验动物模型。该项研究成果以“Synergistic function of Kras mutation and HBx in initiation and progression of hepatocellular carcinoma in mice”为题发表于国际学术期刊Oncogene杂志上。

　　滕艳副研究员主要从事利用小鼠条件基因敲除技术研究TGF-ß 等重要信号通路在胃、肝、皮肤和食管等上皮组织肿瘤中的功能及机制，建立了多种新的肿瘤小鼠模型并在该领域取得了多项研究成果，近二年来在Nature Communications、Oncogene、Cell Research等国际一流杂志发表多篇研究论文。

　　上述系列工作得到了多项国家自然科学基金项目及其它部门项目的资助。

　　文章链接：http://www.nature.com/onc/journal/v33/n43/full/onc2013468a.html