发现HTT-LC3连接化合物对变异HTT蛋白的等位基因选择性降低

　　突变型蛋白的积累是许多疾病（统称为蛋白病）的主要原因，降低这些蛋白的水平可治疗这些疾病。研究推测与自噬小体蛋白微管相关蛋白1A / 1B轻链3（LC3）和致病蛋白都有相互作用的化合物可靶向自噬清除致病蛋白。突变型亨廷顿蛋白（mHTT）包含扩展的聚谷氨酰胺（polyQ）片段并导致亨廷顿疾病（一种不可治愈的神经退行性疾病）。通过基于小分子微阵列的筛选，我国学者确定了4种与LC3和mHTT相互作用，但不与野生型HTT蛋白相互作用的化合物，这些化合物通过自噬体靶向mHTT，依靠等位基因选择性降低mHTT水平。在细胞和在体（亨廷顿疾病的果蝇和小鼠模型）实验中，这些化合物也可以恢复疾病相关的表型。这些化合物因为与扩展的polyQ片段相互作用，也可以降低突变型去泛素化酶-3（ATXN3，另一种致病蛋白，具有扩展polyQ）的水平。这项研究筛选出了部分候选化合物，通过靶向自噬相关蛋白，进而降低mHTT和其他带有polyQ扩展片段的致病蛋白的水平。该成果以“Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds”为题，于2019年11月发表在《自然》（Nature）杂志上。