南京医科大学陈云团队在抗肿瘤免疫治疗研究领域取得新进展
在国家自然科学基金项目（批准号：82230059、U25A20111、82573130）等资助下，南京医科大学陈云教授团队在MHC-I受损型肿瘤免疫治疗领域取得进展。相关研究成果以“通过激活COTL1高表达的自然杀伤细胞GITR信号克服tsMHC-I受损型肿瘤中的免疫检查点阻断抵抗（Reinvigorating COTL1high NK cells via GITR signalling overcomes immune checkpoint blockade resistance in tsMHC-I-impaired tumours）”为题，于2026年3月30日在线发表于《自然•细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。论文链接为：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01925-9。
图 COTL1high NK介导免疫治疗响应机制图
肿瘤特异性主组织相容性复合体I类分子（tsMHC-I）缺陷或下调是导致CD8+ T细胞识别障碍及免疫检查点阻断（ICB）耐药的核心因素。尽管tsMHC-I受损型肿瘤常表现为“免疫冷环境”，但临床研究观察到部分此类患者仍能对PD-1/PD-L1阻断疗法产生响应。这一现象背后的非T细胞依赖性免疫补偿机制，及其如何影响肿瘤细胞抗原呈递水平，一直是肿瘤免疫领域亟待解析的关键科学问题。
研究团队通过多中心临床样本分析结合单细胞转录组测序及空间转录组技术，鉴定出一类富集于tsMHC-I受损的ICB响应患者中的COTL1high自然杀伤（NK）细胞亚群。研究表明，COTL1high NK细胞通过其表达的肌动蛋白结合蛋白COTL1稳定与PD-L1+ 巨噬细胞间的免疫突触结构。在这种紧密的细胞间相互作用下，PD-1/PD-L1阻断有效解除了对GITR下游信号的抑制，释放了巨噬细胞来源的GITRL对NK细胞的共刺激信号。激活后的COTL1high NK细胞经历了显著的代谢与表观重塑，通过线粒体氧化磷酸化增强及乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）积累，促进了转录因子RBPJ启动子区的H3K27ac修饰，进而驱动IFNγ的持续分泌。释放的IFNγ能够重新上调肿瘤细胞的tsMHC-I表达，将“冷肿瘤”转化为可被T细胞识别的状态，从而强化适应性抗肿瘤免疫应答。
该研究阐明了在抗原呈递功能受损条件下，COTL1high NK细胞如何通过与巨噬细胞的细胞间通讯代偿性启动免疫反应的重要机制，并证实了GITR激动剂联合PD-L1阻断在克服ICB抵抗中的临床潜力，为精准识别免疫治疗获益人群、开发新型NK细胞免疫疗法奠定了重要理论基础。