图 连接组蛋白H1脱酰胺-乙酰化级联修饰调控染色质松散和基因组稳定性的机制
在国家自然科学基金委重大项目“DNA复制相关DNA代谢调控基因组稳态的机制研究（批准号：32090030）”资助下，深圳大学朱卫国教授团队研究发现连接组蛋白H1中天冬酰胺76和77（H1N76/77）位的脱酰胺修饰在DNA损伤应答（DDR）早期起着至关重要的作用，揭示了H1N76/77 的脱酰胺修饰通过级联反应促进邻近位点H1K75的乙酰化来调节染色质重塑，进而促进损伤修复因子的募集。该研究成果于4月16日以“组蛋白H1脱酰胺修饰调控染色质松散促进DNA修复（Histone H1 deamidation facilitates chromatin relaxation for DNA repair）” 为题在国际顶级学术期刊《Nature》（自然）在线发表。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0
染色质松散是DDR初期DNA损伤修复因子招募的先决条件，DNA双链断裂处组蛋白乙酰化对于染色质松散至关重要。然而，在DNA损伤反应早期阶段组蛋白乙酰化的调控机制，以及是否有其他类型的组蛋白修饰参与了染色质的打开，是长时间困扰该领域的关键科学问题。连接组蛋白H1是染色质紧密折叠最重要的调控蛋白之一，是维持核小体完整性的一个关键纽扣。虽然已有报道显示H1可以通过募集染色质重塑蛋白和修复因子参与DDR，但其在调控染色质松散中的具体作用机制仍不清楚，是否发生特定的构象变化或翻译后修饰变化尚待阐明。
朱卫国教授领衔的科研团队研究发现，连接组蛋白H1在DNA双链断裂发生后，其76和77位点的天冬酰胺残基（Asn76与Asn77）发生由CTPS1（胞嘧啶三磷酸合成酶）催化的特异性脱酰胺化，进而促进邻近75位的赖氨酸残基（Lys75）发生乙酰化。该研究还发现组蛋白乙酰转移酶p300对脱酰胺化后的H1具有显著的底物偏好性，表明脱酰胺修饰促进了后续的乙酰化修饰事件。由于H1的75位赖氨酸是位于连接组蛋白H1的球形结构域内，也是与DNA结合的主要功能域，所以该位点的乙酰化导致了连接组蛋白H1与DNA结合力的减弱，从而引起核小体及染色质的松散并有益于招募DNA损伤修复的关键蛋白到DNA损伤位点修复断裂的DNA。
这项研究提示连接组蛋白H1特异位点75位赖氨酸，76和77位的天冬酰胺可能形成一个特异的“开关”控制着染色质的松紧度。该项发现为理解染色质在细胞应激下如何动态变化提供了翔实的数据，也为肿瘤放化疗的精准靶标设计夯实了理论基础。