图 3-酰基化胆酸发现、生物合成通路及其在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的作用
在国家自然科学基金项目（批准号：31925021、92357305）等资助下，北京大学姜长涛教授、乔杰院士、庞艳莉研究员、温州医科大学郑明华主任医师及北京大学贾彦兴教授合作，在发现全新菌源胆汁酸修饰并揭示其生物合成通路与病理生理功能方面取得新进展。研究成果以“肠道共生菌通过次级胆汁酸生物合成途径减轻代谢相关脂肪性肝炎（Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway）”为题，2024年4月22日在线发表于《细胞》（Cell）杂志。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7。
肠道微生物与宿主之间互惠共生，密不可分，定植在宿主体内的共生微生物可以通过多种机制影响宿主生理与病理生理功能。其中，胆汁酸是沟通宿主与肠道微生物的关键信使分子，在宿主糖脂代谢、免疫应答等多个生理与病理生理过程中发挥关键作用。然而，目前肠道微生物对胆汁酸的修饰类型还有待深度挖掘，不同胆汁酸调控相关疾病的分子机制尚不明确，如何不基于先验知识发现新型胆汁酸的生物合成通路是领域内极具挑战性的学科问题。
本研究中，研究人员构建了基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法的次级胆汁酸挖掘体系，发现一种肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型3-酰基化修饰，并在菌群、小鼠、人群三个维度系统检测了七种3-酰基化胆汁酸的丰度及流行率。通过分离培养建构肠道菌株库及大规模筛选，研究团队发现单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）是3-琥珀酰胆酸（3-sucCA）的主要产生者。进一步通过基于活性的蛋白追踪纯化策略，挖掘出3-sucCA的合成酶BAS-suc。最后，临床队列提示3-sucCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的进程呈显著的负相关，发现其通过菌群重塑改善肠屏障损伤，降低慢性低水平炎症，从而逆转小鼠的MASH进程。
该研究为菌源胆汁酸的生物合成研究提供了新方向，为调控疾病的肠道菌源酶挖掘研究提供了新范式，为未来临床治疗MASH等代谢性疾病的潜在药物开发提供了研究基础，为理解肠道微生物-肝脏交互调控提供了新见解。