|
 |
图 代谢性核受体LXRα通过UHRF1/miR-26b-3p表观通路促进腹主动脉瘤形成
在国家自然科学基金项目（批准号：82230014、81930007、81625002）等资助下，上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授团队在腹主动脉瘤关键机制和早期诊治研究方面取得进展。研究成果以“LXRα通过UHRF1表观遗传调控miR-26b-3p促进腹主动脉瘤形成（LXRα Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Formation Through UHRF1 Epigenetic Modification of miR-26b-3p）”为题，于2024年4月1日在《循环》（Circulation）杂志上在线发表。论文链接： https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065202。
主动脉瘤是一种危及生命的血管疾病，可导致瘤体破裂和猝死的灾难性事件，目前尚缺乏有效的早期诊断和干预手段，深入解析主动脉瘤形成和进展的潜在分子机制至关重要。肝X受体α（liver X receptor α，LXRα）是一种代谢性核受体，主要参与糖脂代谢的调控。近年来，LXRα激动剂作为临床多种糖脂代谢相关性疾病的治疗药物正在临床试验中。然而，LXRα及其相关代谢通路在腹主动脉瘤发生发展中的作用未知。
研究团队通过开展疾病队列、模式动物、功能机制、人群验证系列研究发现LXRα在腹主动脉瘤过度表达、转录激活表观遗传因子UHRF1（ubiquitin-like containing PHD and RING finger domains 1）、通过启动子区甲基化抑制miR-26b-3p的表达，破坏血管平滑肌细胞功能稳态，诱导炎症及基质金属蛋白酶2和9（matrix metallopeptidase，MMP）活性增加，最终导致腹主动脉瘤的形成。进一步研究发现，miR-26b-3p不仅在腹主动脉瘤患者血管壁低表达，而且在其血浆中明显下降，提示miR-26b-3p是腹主动脉瘤的潜在早期诊断生物标志物。利用miR-26b-3p agomir（经过特殊化学修饰的miRNA激动剂，用于模仿内源性miRNA）能抑制血管紧张素II诱导的动脉瘤扩张，起到保护血管的作用（图）。
本研究结果发现LXRα通路激活促进腹主动脉瘤发生发展，警示在临床上应用LXRα激动剂时，应注意腹主动脉瘤的不良反应。同时发现miR-26b-3p可以作为腹主动脉瘤早期诊断的潜在生物学标志物，有望优化腹主动脉瘤筛查流程。