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图 传统耳鸣的脑部结构改变研究局限（左）及本研究的创新性构思（右）
在国家自然科学基金项目（批准号：61801311、61931013、62171297）等资助下，首都医科大学附属北京友谊医院王振常教授、吕晗副教授团队在耳鸣与脑部结构影像特征的基因关联网络构建方面取得进展。研究成果以“耳鸣与神经影像学特征的因果关系：来自孟德尔随机化研究的证据（Causal Associations of Genetically Determined Tinnitus With Neuroimaging Traits: Evidence From a Mendelian Randomization Study）”为题，于2023年10月6日在线发表于美国听觉学会官方期刊《Ear and Hearing》。论文链接：https://journals.lww.com/ear-hearing/fulltext/9900/causal_associations_of_genetically_determined.209.aspx。
耳鸣在人群中的总发生率高达25%，但因其病因不清、治疗手段有限，多数患者难以完全治愈，严重影响生活质量。近年来，大量耳鸣相关的影像研究表明，耳鸣与脑部结构改变存在着强关联性。但由于耳鸣相关病史繁多、记录不完善，导致既往研究无法排除诸多混杂因素的影响，难以明晰耳鸣与脑部结构改变的因果关系。因此，学界就应围绕耳鸣症状进行对症治疗、还是围绕脑部结构特征进行靶向刺激治疗，一直存在争议。
针对以上难题，王振常教授、吕晗副教授团队基于英国生物样本库（UK Biobank），从表观遗传学复杂特征入手，采用孟德尔随机化方法，通过建立耳鸣相关基因与脑部结构影像特征相关基因间的关联，揭示了耳鸣-脑部结构改变的双向因果关系，为耳鸣的治疗策略提供了新的视角。具体而言，该研究首先从117,882例表征耳鸣的全基因组信息中筛选出与耳鸣高度相关的14个单核苷酸多态性位点；然后，聚焦33,224例脑磁共振影像的全脑体积、灰质体积、白质体积及脑脊液体积表征及双侧赫氏回等14个亚脑区体积表征，并在与脑体积表征关联的全基因组数据库中提取与耳鸣高度相关的单核苷酸多态性位点的基因信息；最后，将遗传变异对耳鸣与脑体积表征的效应进行协同分析，构建了耳鸣与脑部结构影像特征的基因关联网络。
逆方差加权模型（Inverse-variance weighted, IVW）对该基因关联网络的分析结果表明：耳鸣的发生与全脑体积、白质体积的增大存在明确时序因果关联(OR=2.39, 95% CI 1.05-5.46；OR=2.36, 95%CI 1.03–5.39)，即耳鸣的遗传变异可能通过影响神经突触的可塑性，使脑部结构改变的风险增加1.3倍。这一结果证明了耳鸣是增加脑部结构改变风险的重要原因。
另一方面，为进一步探索脑部结构改变对耳鸣的影响，他们筛选出与全脑及亚脑区体积表征高度相关的1-23个单核苷酸多态性位点，并进行基因关联网络的反向分析。基于IVW的分析结果表明，较小的左侧赫氏回及右侧岛叶皮层灰质体积（OR=0.98, 95% CI 0.96–1.00; OR=0.99, 95% CI 0.98–1.00）、较大的左侧海马旁回后区灰质体积（OR=1.02, 95% CI 1.00–1.03）等脑部结构影像特征，可能作为驱动因素导致了耳鸣发生风险的轻度增加。
上述研究首次揭示了耳鸣与脑部结构影像特征改变的双向因果效应，且耳鸣造成脑部结构改变的风险更大。因此，临床更应针对耳鸣症状进行对症治疗，从而促进脑部结构的恢复。研究证实了多源异构信息融合技术和因果发现方法可以有效解析脑亚健康的机制，推进了信息理论与方法在耳鸣的脑部结构改变研究中的实践。