在国家自然科学基金项目（批准号：81970430、81971104、81971113）等资助下，首都医科大学宣武医院神经外科张鸿祺、洪韬教授团队和中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室汪一波教授团队在中枢神经系统海绵状血管畸形的遗传机制方面取得进展，研究成果以“MAP3K3和PIK3CA体细胞突变在脑和脊髓海绵状血管畸形中普遍存在（Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations）”为题，于2021年9月在《脑》（Brain）杂志上作为封面文章正式刊登（图1）。论文链接：https://academic.oup.com/brain/article-abstract/144/9/2648/6174688?redirectedFrom=fulltext。
海绵状血管畸形（Cavernous Malformation, CM）是中枢神经系统发病率第二位的出血性血管异常疾病。既往研究发现，家族性CM的三个种系突变基因为CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和CCM3（PDCD10），但占疾病85%的散发性CM的遗传背景一直不清楚。研究团队通过全外显子测序和微滴式数字PCR(Droplet Digital PCR,DDPCR)验证，发现90.1%的散发性CM患者携带有MAP3K3或PIK3CA体细胞突变，PIK3CA和MAP3K3突变的CM患者临床表现有显著差异：PIK3CA体细胞突变患者具有更高的出血发生率，且与MAP3K3突变的CM患者头部磁共振（MRI）表现上有差异。进一步研究发现，PIK3CA体细胞突变发生于内皮细胞；通过工具细胞和斑马鱼模型发现MAP3K3或PIK3CA均为激活突变，影响内皮细胞的血管新生；通过单细胞测序探究了不同突变基因型CM在转录谱水平的差异性，MAP3K3突变的病变细胞凋亡显著上调，PIK3CA突变的细胞GDF15和SERPINA5表达水平显著上调，可以解释其产生不同临床表现的机制。
该研究首次揭示了MAP3K3和PIK3CA体细胞突变是散发中枢神经系统海绵状血管畸形的重要遗传机制，改变了此前认为是胚系突变的传统认识，为深入认识该疾病、建立分子分型提供了依据，未来或可根据影像学的特征表现预测分子分型并采取相应的治疗策略。
图1 揭示中枢神经系统散发海绵状血管畸形的重要遗传机制（Brain封面文章）