在国家自然科学基金项目（批准号：82071804）等的资助下，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成、江山平课题组在肺部区域免疫与神经互作加重哮喘的机制研究方面取得进展，研究成果以“嗜酸性粒细胞胞外DNA网通过神经免疫信号驱动哮喘进展（Eosinophil extracellular traps drive asthma progression through neuro-immune signals）”为题，于2021年10月6日在线发表在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上，并被选为当期封面论文。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-021-00762-2。
粒细胞胞外DNA网（extracellular traps, ETs）比一般胞外DNA碎片更容易引起机体应激反应。目前研究显示中性粒细胞胞外DNA网（neutrophil extracellular traps, NETs）在感染、肿瘤、自身免疫疾病等多种炎症相关疾病中起到重要作用。既往报道在病毒或细菌等急性感染诱发的哮喘模型中NETs起到重要作用。阐明胞外DNA在哮喘中的具体调节机制对加深肺部区域免疫失衡机理具有重要意义。
该研究团队观察到哮喘患者肺泡灌洗液中存在大量胞外网状DNA结构，进一步分析发现其主要来源并非中性粒细胞，而是嗜酸性粒细胞。运用多种中和抗体筛选技术，胸腺基质淋巴细胞生成素中和抗体可以有效遏制肺部嗜酸性粒细胞胞外DNA网（eosinophil extracellular traps，EETs）形成。通过输注嗜酸性粒细胞及过敏原诱导实验，发现EETs能够放大肺部炎症，加重哮喘病程。运用高分辨率显微镜对小鼠肺活组织切片进行动态检测，发现EETs通过CCDC25直接激活肺神经内分泌细胞，使之释放CGRP、GABA等神经肽和神经递质，促进炎症因子和粘液分泌。该研究还首次描绘了结合于EET-DNA的蛋白谱，发现包括嗜酸性粒细胞颗粒蛋白在内的多种蛋白参与构成EETs，揭示嗜酸性粒细胞颗粒蛋白EPX特异放大DNA-CCDC25信号，加剧哮喘炎症过程中的免疫失衡。
该研究发现了EETs促进神经-免疫系统相互作用、驱动哮喘进展，并通过肺神经内分泌细胞释放神经肽，加剧哮喘炎症反应及肺部免疫失衡的机制（图1），为哮喘治疗提供潜在的靶点。
图1 肺部区域免疫-神经相互作用加重哮喘机制