图1 Prok2相关信号通路阻止颅脑外伤后神经元铁死亡的机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：81972153）等资助下，南京医科大学第一附属医院季晶教授团队在颅脑外伤后神经康复研究领域取得进展，研究成果以“前动力蛋白2阻止颅脑外伤后神经元的死亡（Prokineticin-2 prevents neuronal cell deaths in a model of traumatic brain injury）”为题，于2021年7月9日在线发表在《自然∙通讯》（Nature Communications）上。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24469-y。
颅脑外伤是外伤中较严重的一种，致残致死率高、预后较差，往往给家庭和社会带来沉重的负担。外伤后脑组织的继发性损伤，目前被认为是影响患者预后及伤后神经康复的主要原因之一。颅脑外伤后针对神经康复的药物治疗一直都是该领域的关注热点，但目前促进神经康复的靶向药物治疗效果并不理想、转化率较低，其分子机制有待进一步研究以提供新的靶点。
该团队首先对所获脑外伤患者组织标本进行RNA高通量测序，在众多差异基因中发现前动力蛋白2（Prok2）在外伤后神经元中特异性高表达，并通过药物筛选实验，发现Prok2蛋白对铁死亡相关的药物较为敏感。铁死亡是一种铁依赖性的、伴随脂质过氧化的细胞程序性死亡方式，其中关键蛋白——长链脂酰辅酶A合成酶4（Acsl4）的上调，是铁死亡发生的重要因素。已有报道提示了铁死亡在神经损伤中可能起到关键作用。该团队进一步发现，外源性上调Prok2可抑制铁死亡的进程，其分子机制是通过Prok2高表达促进泛素连接酶Fbxo10与铁死亡关键蛋白Acsl4特异性结合，使Acsl4发生泛素化降解，从而缓解了神经元脂质的过氧化损伤，最终抑制神经元铁死亡（图1）。针对Prok2- Fbxo10-Acsl4这一信号通路的干预，能明显改善颅脑外伤后小鼠的运动与认知预后水平。
该研究发现颅脑外伤后Prok2的高表达可促进Acsl4泛素化降解，从而抑制神经元的铁死亡，为颅脑外伤后的神经康复提供了新的潜在治疗靶点，也为神经康复的分子靶向药物开发提供了新的线索。