| |
 |
图. 肝细胞多倍体形成、增殖和肝癌发生
在国家杰出青年科学基金项目（项目编号：31625010）等资助下，厦门大学生命科学学院周大旺教授与陈兰芬教授研究团队在细胞染色体调控机制领域取得重要进展，研究发现Hippo信号通路在限制细胞的染色体由两倍体向多倍/非整倍体转变过程中起关键作用，此信号通路异常将导致基因组不稳定继而诱发癌症、免疫失调等疾病的发生发展。研究成果以“Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2”（Hippo信号通路通过调节Skp2活性抑制多倍体细胞产生与肿瘤的发生）为题于2017年5月8日在线发表在Cancer Cell上。论文链接：http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30159-9。
大多数真核生物的体细胞为二倍体，即仅含有分别遗传自父本和母本的两组染色体。然而，在心脏、肝脏等特殊组织里，含有较高比例的四倍体、八倍体等多倍体细胞。一般认为，肝脏中的多倍体细胞有利于提高代偿性的正常基因拷贝从而维持肝脏稳态。多倍体细胞通常停滞在细胞周期的间期—G1期，因此很少进行细胞分裂增殖。当组织受损后，多倍体细胞将受胁迫而进行增殖，再生修复受损的组织，而多倍体细胞分裂可能导致非整数倍体的产生而丢失匹配的染色体或染色质片段，从而引发基因组不稳定及肿瘤的发生发展。因此研究机体调控多倍体细胞产生，以及多倍体细胞在细胞分裂过程中精细调控对于理解重大疾病的发病机理和治疗至关重要。
Hippo信号通路在调节组织成体干细胞的分化和增殖，调控器官再生与尺寸大小中具有重要作用。周大旺教授研究课题组长期从事Hippo通路研究，通过基因敲除、敲入或转基因手段发现Hippo通路在组织稳态维持中的重要作用。他们的最新研究发现，Hippo信号通路失活会引起机体肝部产生大量多倍体肝细胞。
通过详细的生物化学分析，并应用多种基因工程小鼠的杂交和表型分析，他们继续深入发现了Hippo信号通路中关键激酶Mst1/2的失活或hippo信号通路下游靶基因YAP的过表达，会造成细胞质中E3泛素连接酶Skp2的大量积累和细胞核内Skp2水平的下降。进一步研究发现蛋白激酶B（AKT）的激活通过乙酰转移酶p300对Skp2的乙酰化在Skp2的胞质转移和积累中发挥了关键作用，而核内Skp2的下降造成细胞周期调节蛋白p27的积累并因此导致细胞周期的阻滞和多倍体有产生；另一方面，胞质内积累的Skp2还通过促进FoxO的降解促进多倍体细胞的分裂。因此，Skp2通过细胞核内与细胞核外两条信号通路，促进了异常多倍体细胞的产生和增殖。人类肝癌样品的分析也验证了：YAP的激活与Skp2乙酰化增强剂FoxO1的下调有显著的相关性，YAP蛋白入核与Skp2蛋白的出核同时与肿瘤发展程度和不良预后正相关。
本项研究揭示了Hippo-Yap信号通路通过Skp2抑制细胞多倍体形成的分子机制，具有重要的理论意义，同时为肝癌和肝脏免疫疾病的临床诊疗提供了新的视角。