在国家自然科学基金项目（项目编号：81522043，21672264）等资助下，中国医学科学院药物研究所胡友财研究员、庾石山研究员和唐奕教授研究团队紧密合作，在真菌活性天然产物生物合成机制研究中取得重要进展。相关研究结果以“A Cascade of Redox Reactions Generates Complexity in the Biosynthesis of the Protein Phosphatase-2 Inhibitor Rubratoxin A”（串联氧化还原反应在蛋白磷酸酶2抑制剂Rubratoxin A生物合成中形成结构复杂性）为题于2017年3月28日在线发表在AngewandteChemie International Edition上。论文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201701547/epdf。
真菌是活性天然产物及临床药物的重要来源，其中Nonadride类真菌天然产物因为其复杂的化学结构和显著的生物活性而备受化学家和生物学家的广泛关注。研究团队的最新研究发现，Nonadride类的代表性化合物Rubratoxin A作为强效蛋白磷酸酶-2抑制剂是由简单的二聚酸酐前体通过多步串联的氧化还原反应而成，其中4个α-酮戊二酸依赖的双加氧酶（α-KGD）和1个黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的单加氧酶（FMO）催化多步区域选择性氧化，从而产生真菌毒素Rubrotoxin B，之后在1个铁还原酶的作用下经选择性地还原形成潜在抗肿瘤药物Rubrotoxin A（见下图）。同时，该项研究还发现其中的1个α-KGD罕见地参与了不同位置、不同生物合成阶段的两步氧化反应；并首次发现铁还原酶类参与天然产物的生物合成，这与铁还原酶通常参与植物和微生物等对Fe2+的吸收或呼吸链电子传递不同，是天然产物生物合成的新发现。
该研究系统展示了内生真菌“药物工厂”是如何通过体内复杂的氧化酶系逐步完成真菌毒素的生物合成，又通过还原酶系将毒性基团进行改造，从而降低其毒性并提高其抗癌活性的过程，生动地体现了大自然神奇完成“恶魔”形成及其向“天使”转化的过程。该项研究成果是我国在真菌微生物来源的天然产物生物合成机制研究中的新突破。
图 蛋白磷酸酶2抑制剂Rubratoxin A的生物合成机制