最新一期出版的《自然•免疫学》杂志发表了第二军医大学医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士课题组与浙江大学医学院免疫学研究所、中科院上海生命科学研究院分子生物学国家重点实验室和中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室等研究人员共同合作的在抗结核杆菌等胞内细菌感染的免疫应答领域的最新研究进展。
该研究发现，微小RNA-29（miR-29）可通过直接调控γ干扰素（Ⅱ型干扰素）的产生，从而影响机体抵御胞内细菌感染。此项研究工作对于抗细菌免疫应答反应机制提出了新认识，也为结核感染等细菌感染的防治提供了新的潜在靶标。
结核是目前全球的重要感染性疾病之一，T细胞免疫应答及其分泌的γ干扰素在机体抗结核感染中起到至关重要的作用, γ干扰素的缺失将导致机体对结核感染高度敏感。γ干扰素的产生受到多种转录因子和信号通路的调控，然而对于γ干扰素的转录后调控的研究目前尚未见报道。miRNA是近来发现的非编码RNA的一种，单链，长约18-25nt，通过抑制mRNA翻译或者促进mRNA降解实现对靶基因的转录后调控，继而影响多个生命过程。近年来，miRNA与免疫细胞分化发育与功能调控的研究成为国际免疫学界的前沿热点。miR29作为miRNA的成员之一，被发现参与多种疾病的发生发展，例如它在肿瘤中主要通过靶向抗凋亡蛋白等促进细胞凋亡，起到抗肿瘤的作用，然而其在免疫系统如何参与免疫调节、影响免疫调控功能却未见研究报道。
曹雪涛院士与博士生马烽、徐胜等在前期相关系列研究基础上，结合生物信息学分析，并通过建立李斯特菌和结核杆菌的胞内菌感染小鼠模型，筛选到了胞内菌感染后在Ⅱ型干扰素分泌型免疫细胞中显著下调的微小RNA-29。通过体外实验证实了微小RNA-29家族成员均可以直接靶向Ⅱ型干扰素的3’UTR区域，从而抑制其表达。他们还发现外源性的TCR活化信号通过转录因子NF-κB直接抑制了miR29前体的转录活性，而在成肌细胞中抑制miR-29前体转录的YY1在免疫细胞中并不参与miR29的转录抑制。在进一步的机制研究中，他们利用竞争吸收内源性微小RNA以阻挡其与天然靶点结合的“微小RNA海绵”技术，制备了微小RNA-29海绵转基因小鼠，其内源性miR-29的功能被竞争性地抑制。该小鼠来源的T细胞和NK细胞在活化后比野生型同组对照分泌更多的II型干扰素。在李斯特菌感染中，由于海绵小鼠NK细胞分泌大量的II型干扰素，在天然免疫阶段巨噬细胞的活化更为明显，从而发挥更强的杀伤李斯特菌的功能。而在结核杆菌感染中，由于海绵小鼠形成较强的Th1免疫应答，从而有助于小鼠清除结核菌，减轻肺脏的病理损伤。这些结果证明了微小RNA-29可通过靶向Ⅱ型干扰素产生而调控抗胞内菌感染相关的免疫应答，为胞内菌防治提供了新的策略和潜在的靶标。同时，“微小RNA海绵”转基因小鼠制备技术，相对于传统的微小RNA体内敲除技术更省时、更简单，将为体内研究特定微小RNA的生理病理功能提供有效的研究手段。
本研究得到了国家自然科学基金创新研究群体科学基金（30721091），国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目（30731160623），以及973计划项目（2007CB512403、2009CB521902）的资助。