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图1 颅脑损伤情况下受损神经对骨愈合的调控机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：81991510、81625015）等资助下，南方医科大学白晓春、宋千成研究团队发现了颅脑损伤后神经调控骨形成的机制，研究成果以“受损后大脑通过释放靶向骨祖细胞的小细胞外囊泡加速骨愈合（Damaged Brain Accelerates Bone Healing by Releasing Small Extracellular Vesicles that Target Osteoprogenitors）”为题，于2021年10月15日在线发表于《自然•通讯》（Nature Communications）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26302-y。
颅脑损伤常见于交通事故、高处坠落、失足跌倒等，其发生的同时往往伴随着机体骨折。临床研究发现，颅脑损伤合并骨折患者较单纯骨折患者，其骨痂生长更多、更快，骨折愈合时间更短，但机制不明。骨延迟愈合、骨不连是临床上骨折致残的主要原因，大约10%的骨折患者由于骨再生不足导致骨不连。目前，临床上缺乏骨愈合延迟或骨不连的治疗药物，如能阐明颅脑损伤促进骨形成的分子机制，可能为骨延迟愈合、骨不连的治疗提供思路。
该研究团队针对颅脑损伤加速骨折愈合这一临床现象展开系统研究，首先收集了相关患者的临床标本，并构建了颅脑损伤合并骨折的动物模型。随后的研究发现，颅脑损伤患者与动物血浆中的小细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEVs）含量显著升高，囊泡内富含miR-328a-3p和miR-150-5p，这两种miRNA可分别抑制FOXO4和CBL蛋白的转录，从而促进骨的形成。该研究团队利用蛋白组学，发现sEVs中的A2M蛋白含量升高，它是神经元损伤的一种相关蛋白，提示颅脑损伤患者与动物血浆中升高的sEVs可能来自受损的神经元。进一步研究发现，海马神经元在颅脑损伤后可释放出富含上述具有成骨功能miRNA的sEVs。并且，sEVs膜表面的纤连蛋白（Fibronectin 1，FN1）表达明显升高，使用FN1的抑制剂可以阻断sEVs在骨折处富集，提示FN1可能是脑源性sEVs靶向骨组织的关键蛋白。该研究团队还将miR-328a-3p电转至sEVs，并包埋至水凝胶，应用于骨缺损的动物模型，结果显示可加速骨修复，对难以愈合的颅骨缺损也具有显著疗效（图1）。
该研究揭示了颅脑损伤后神经对骨形成的调控机制，即受损的神经细胞释放富含具有促进成骨功能miRNA的sEVs，这些sEVs通过FN1靶向至骨组织并释放miRNA作用于成骨前体细胞，从而促进骨形成。该研究也为骨延迟愈合、骨不连等临床问题提供了新的治疗思路。