图. 本研究整体路线图
在国家自然科学基金项目（项目编号：91859105, 81790253, 91853130）等资助下，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队、中科院药物所周虎研究员团队及中科院生化与细胞所高大明研究员团队共同在肝癌多维蛋白组学领域取得重要进展。研究成果以“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma.”为题，于2019年10月3日，在《Cell》杂志上发表。高强教授、董良庆博士、朱洪文博士等为共同第一作者，樊嘉院士、周虎研究员及高大明研究员为论文共同通讯作者。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419310037?via%3Dihub。
慢性乙肝病毒感染是导致我国肝癌发生的最主要原因，约85%的肝癌患者携带HBV感染标志。肝癌的发生发展是一个非常复杂的生物学过程，受到机体的系统性调控，基因突变会对HBV相关肝癌的表型产生怎样的影响，目前这方面的研究报道较少，亟待深入探究。
本项目利用159例复旦大学附属中山医院手术切除的乙肝相关肝癌样本，全面检测和分析了基因突变谱、拷贝数变异、表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组，并通过关联分析与生物学实验做出了一系列重要发现。该研究揭示了我国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处，提示了基于中国人肝癌数据开展临床转化研究的必要性。多组学关联分析提示肝癌基因组变异引起的转录组、蛋白质和磷酸化蛋白质水平的改变之间存在显著的差异和对冲效应，如mRNA表达和蛋白表达的相关性仅为0.54，约20%蛋白质对基因拷贝数变异产生了显著的对冲效应，既对多组学数据之间的不一致提出了可能的解释，又证明了多组学联合分析的科学价值。根据蛋白质组学数据可将乙肝相关的肝癌患者分为三个亚型，即代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型。这三个亚型不仅与肿瘤代谢异常、微环境失调和特定的信号通路激活相关，而且与基因组稳定性、TMB、肿瘤新抗原及驱动基因突变等特征显著相关。更重要的是，这三个亚型患者的临床预后和潜在治疗靶点显著不同。
上述研究是国际首次按照最高标准对乙肝相关肝癌的大队列临床样本进行的全景式多层次分析，不仅有新的有生物学意义的发现，而且产生的高质量大数据将为广大肝癌基础与临床研究者提供支持，从而有力推动肝癌研究领域的发展。